多發(fā)性骨髓瘤診斷與治療的臨床研究進(jìn)展

孫雪梅

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 400000）

多發(fā)性骨髓瘤（MM）為一種慢性進(jìn)展、不可治愈惡性腫瘤疾病，在惡性血液腫瘤中約占10%，而且該疾病多發(fā)生于50-60歲中老年人，近些年發(fā)病率呈不斷上升趨勢，多數(shù)患者及醫(yī)生對該疾病認(rèn)知不足，疾病容易誤診，影響后期治療效果[1]。隨著醫(yī)學(xué)診治水平進(jìn)步發(fā)展，多發(fā)性骨髓瘤的早期診斷、治療方面均獲得長遠(yuǎn)進(jìn)展。本文重點(diǎn)針對其診斷與治療進(jìn)行論述研究。

1 多發(fā)性骨髓瘤的診斷

多發(fā)性骨髓瘤經(jīng)影像學(xué)檢查、尿液檢查、血液檢查、骨髓穿刺等確診，骨痛為多發(fā)性骨髓瘤常見癥狀，80%多發(fā)骨髓瘤患者合并骨骼損傷，早期表現(xiàn)為腰背疼痛，且隨著病情發(fā)展，疼痛惡化加重，甚至出現(xiàn)骨折。且超過30%患者發(fā)病時合并腎臟損傷，甚至逐漸惡化發(fā)展為腎功能衰竭[2]。而且因該疾病多數(shù)患病人群為老年人，一些患者在出現(xiàn)上述癥狀時，未引起足夠重視，僅當(dāng)做普通的衰老現(xiàn)象，而反復(fù)就診于泌尿科、腎臟科、骨科等科室，病情未得到及時有效治療。因此臨床認(rèn)為，應(yīng)制定完善的多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

國際骨髓瘤工作組在2014年對孤立性漿細(xì)胞瘤、單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、冒煙型MM（SMM）診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并制定高危SMM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：

1.1 具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 MM診斷標(biāo)準(zhǔn)

需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓中經(jīng)檢查克隆性漿細(xì)胞量超過10%，或經(jīng)活檢證實(shí)存在髓外漿細(xì)胞瘤；②至少符合以下至少1項(xiàng)：磁共振檢查至少有1處直徑≥5 mm骨骼被破壞；涉病：非涉病的血清游離輕鏈比值至少為100；骨髓中檢測克隆性漿細(xì)胞量超過60%；骨骼破壞：PET-CT、CT或骨平片至少有1處溶骨性損傷；血紅蛋白＜正常值下限2g/dl或血紅蛋白未超過10 g/dl；腎功能損傷：血清肌酐水平超過177 μmol/L，肌酐清除率每分鐘不超過40 mL；血清鈣超過正常高縣0.25 mmol/L，或血清鈣水平遠(yuǎn)高于2.75 mmol/L[3]。

1.1.2 孤立性漿細(xì)胞瘤診斷

需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：臨床無CRAB表現(xiàn)；MRI、CT或X線檢查顯示骨盆與脊椎正常；檢查骨髓中不存在克隆性漿細(xì)胞；活檢證實(shí)因克隆性漿細(xì)胞而導(dǎo)致軟組織或骨損傷。

1.1.3 輕鏈型MGUS診斷

需符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨髓中克隆性漿細(xì)胞未超過10%；臨床檢查無明顯器官損傷；免疫固定電泳顯示無免疫球蛋白重聯(lián)表達(dá)；異常輕鏈水平升高；異常游離輕鏈比值＞1.65或＜0.26。

1.2 與以往相比修訂后的診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化

①除CRAB為MM活動指標(biāo)外，下列三項(xiàng)也屬于活動性指標(biāo)：磁共振檢查至少1處直徑≥5mm骨骼破壞；骨髓中克隆性漿細(xì)胞含量超過60%；涉病與非涉病的血清游離輕鏈比值至少為1000；②MM溶骨性破壞可采用PET-CT方法或單純CT方法檢測；③可根據(jù)肌酐清除率不超過每分鐘40mL判斷是否存在腎功能損傷；④當(dāng)出現(xiàn)輕鏈性腎病，才可判定為腎臟骨髓瘤相關(guān)事件；⑤不能將M蛋白作為MM診斷必備條件，但可以區(qū)分非分泌型或分泌型MM；⑥骨髓中漿細(xì)胞比例可采用活檢或骨穿而判斷，根據(jù)兩者矛盾最高值進(jìn)行計算；⑦診斷SMMS需實(shí)施MRI，若MRI檢查顯示為可疑結(jié)果，需進(jìn)行3-6個月的重復(fù)檢查。

2 新藥時代MM維持治療以及鞏固治療

MM復(fù)發(fā)率高，分析主要是因難以徹底根除MM的微小殘留病灶，需要長期維持治療，抑制微小殘留病，才可有效控制病情惡化發(fā)展。

2.1 針對適合移植患者維持治療

來那度胺每天用量10～15 mg，維持治療，直至疾病發(fā)展，耐受性良好，但有較高的第二腫瘤以及血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率；沙利度胺維持治療可提高患者的總生存期以及無進(jìn)展生存期，但沙利度胺會累及毒性，尤其是外周神經(jīng)毒性，并對患者的生活質(zhì)量水平產(chǎn)生不良影響；以硼替佐米為基礎(chǔ)的維持治療臨床也有相關(guān)方面的報道。黃文陽等[4]研究中，研究分析35例以硼替佐米為基礎(chǔ)化療序貫自體造血干細(xì)胞移植及移植后維持鞏固治療，結(jié)果表明，完全緩解率為57.0%，獲得非常好部分緩解率為37.1%，表明其優(yōu)勢優(yōu)勢顯著。劉艷[5]研究中，根據(jù)所接受MM患者的療程階段分為三個階段，分別為1個療程、3個療程、6個療程，給予MM患者應(yīng)用以硼替佐米為主聯(lián)合地塞米松、阿奇霉素的中西醫(yī)結(jié)合治療，結(jié)果表明治療3、6個療程后免疫學(xué)指標(biāo)、常規(guī)指標(biāo)優(yōu)于術(shù)前，表明硼替佐米序貫移植方案可有效改善患者癥狀，而且治療效果理想，具有顯著的臨床應(yīng)用推廣價值。

2.2 針對適合移植患者的鞏固治療

自體移植后，不僅包括維持治療，還包括短程鞏固治療。具體的治療方案：一周一次的硼替佐米，持續(xù)6周治療；2個療程地塞米松+來那度胺+硼替佐米（VRD）方案；2個療程地塞米松+沙利度胺+硼替佐米（VTD）方案。上述治療方案中，VRD的治療效果更為顯著。

2.3 不適合移植患者的持續(xù)治療

持續(xù)治療的效果優(yōu)于固定療效的效果。相較于傳統(tǒng)的沙利度胺+潑尼松+馬法蘭（MPT）方案，持續(xù)來那度胺+小劑量地塞米松治療直至病情進(jìn)展，其進(jìn)展率、死亡率明顯下降，而且患者的耐受性良好，神經(jīng)毒性、骨髓抑制、感染等不良反應(yīng)減少。此外，臨床認(rèn)為以硼替佐米為基礎(chǔ)的持續(xù)治療也有顯著效果。

3 新藥聯(lián)合治療方案

誘導(dǎo)治療后獲得更為深層次的治療反應(yīng)，是提高總生存期OS和無進(jìn)展生存期PFS的關(guān)鍵因素。新藥聯(lián)合的治療反應(yīng)顯著，治療后的完全緩解率較高。

3.1 硼替佐米可克服t（4；14）不良預(yù)后

VTD方案與地塞米松+沙利度胺（TD）方案誘導(dǎo)治療后自體抑制效果對比差異顯著，VTD方案可克服t（4；14）不良預(yù)后，而TD方案則不能克服t（4；14）不良預(yù)后。

3.2 新藥聯(lián)合方案應(yīng)用可提高整體治療效果

地塞米松+沙利度胺+卡非佐米（CTD）誘導(dǎo)治療后，CR率至少為20%，≥非常好完全部分緩解率（VGPR）則為65%；自體抑制后≥VGPR率增加為75%，再實(shí)施4個療程的鞏固治療后VGPR達(dá)到68%。基于當(dāng)前臨床研究表明，VRD方案誘導(dǎo)治療后，再實(shí)施自體骨髓抑制，之后實(shí)施VRD方案的鞏固治療，之后結(jié)合應(yīng)用來那度胺維持治療，可獲得更深層次療效以及更長的無進(jìn)展生存期[6]。

4 總 結(jié)

隨著臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)以及診斷技術(shù)水平的進(jìn)步發(fā)展，單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、冒煙型MM（SMM）的診斷、分型標(biāo)準(zhǔn)均發(fā)生明顯變化，預(yù)后判斷也更加強(qiáng)調(diào)遺傳學(xué)與分子學(xué)的意義，因此需要血液學(xué)工作人員將自己所學(xué)、所掌握知識更好應(yīng)用于臨床診斷中，用于指導(dǎo)疾病診治，提高患者的生存質(zhì)量。