肝硬化合并糖尿病患者發(fā)生低血糖癥的臨床分析

趙 娟， 惠 威， 竇愛華， 魏琳琳， 劉 梅， 董桂芳， 徐 斌

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病內(nèi)分泌科， 北京 100069

肝臟是能量代謝的中心器官，肝臟功能不全容易出現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)的代謝異常。既往研究[1-2]表明肝硬化患者容易出現(xiàn)晨起低血糖，尤其是晚期肝硬化或終末期肝病患者。Lee等[3]報道約有27%的肝硬化患者合并糖尿病，肝硬化和糖尿病密切相關(guān)[4]。臨床上多種因素可能會導(dǎo)致低血糖發(fā)生，肝硬化合并糖尿病是發(fā)生低血糖的高危人群[5]，充分研究此類人群發(fā)生低血糖的原因，有助于臨床上進行更有效地監(jiān)測及預(yù)防低血糖發(fā)生，具有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以本院2017年1月-2019年6月收治的肝硬化合并糖尿病患者為研究對象，根據(jù)是否發(fā)生低血糖癥分為試驗組和對照組。肝硬化診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6]，肝硬化病因不限。糖尿病診斷參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]，所有糖尿病患者均為2型糖尿病。低血糖定義為血糖≤3.9 mmol/L[8]，住院期間僅發(fā)生過1次低血糖即納入試驗組。排除標準：(1)合并肝癌；(2)合并慢性腎衰竭；(3)合并胰腺炎或胰腺腫瘤。本研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會審批(批號：京佑科倫字[2018]052號)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 對入組患者進行肝腎功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白檢查及Child-Pugh分級評估，分析肝硬化合并糖尿病患者發(fā)生低血糖的臨床特點。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入50例肝硬化合并糖尿病患者，其中25例發(fā)生低血糖(試驗組)，另25例未發(fā)生低血糖(對照組)。試驗組中男21例，女4例，年齡(58.08±12.08)歲；對照組中男18例，女7例，年齡(55.44±9.89)歲。試驗組肝硬化病因為乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性和其他病因的分別有12、1、8、4例，對照組分別有14、4、7和0例。兩組性別、年齡及病因比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.049、t=-0.845、χ2=7.693，P值均>0.05)。

2.2 生化學(xué)指標比較 試驗組空腹血糖、ChE、Alb和糖化血紅蛋白均明顯低于對照組(P值均<0.05)。試驗組Child-Pugh分級以B級(36%)和C級(36%)為主，對照組以A級(56%)和B級(40%)為主，兩組Child-Pugh分級差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.012)。兩組ALT、AST、TBil、PLT、PT和空腹胰島素比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.3 低血糖發(fā)生時間段 試驗組患者發(fā)生低血糖時血糖數(shù)值為(3.04±0.49)mmol/L。晨起空腹(5∶00-6∶00)發(fā)生低血糖者10例(40%)，白天(6∶00-18∶00)發(fā)生低血糖者9例(36%)，夜間(18∶00-次日5∶00)發(fā)生低血糖者6例(24%)。

2.4 低血糖發(fā)生原因 試驗組患者發(fā)生低血糖原因包括：胰島素過多11例(44%)，進食或熱量補充不足10例(40%)，空腹無癥狀性低血糖4例(16%)。

3 討論

肝硬化和糖尿病都是低血糖的危險因素，肝硬化合并糖尿病時，低血糖發(fā)生比例升高[8]。結(jié)合本研究，分析肝硬化合并糖尿病患者發(fā)生低血糖可能的原因有以下幾個方面。

肝功能與低血糖相互聯(lián)系也相互影響，肝功能與肝糖原儲備能力相關(guān)，肝硬化處于失代償期，肝功能越差，發(fā)生低血糖風(fēng)險越高，同時低血糖也提示肝硬化患者預(yù)后不良[1-2]。本研究中低血糖大部分發(fā)生在晨起空腹及白天，而空腹血糖主要來自肝糖原的分解，空腹血糖的水平間接反映肝功能狀態(tài)。本研究發(fā)生低血糖的患者大部分為肝功能Child-Pugh分級為B或C級，與未發(fā)生低血糖的肝硬化合并糖尿病患者相比，肝功能更差，與既往的研究[1]相符。若肝硬化患者曾出現(xiàn)過空腹無癥狀性低血糖，提示肝功能儲備差，血糖更容易出現(xiàn)波動不易控制。因此，肝硬化合并糖尿病患者需注意同時兼顧肝硬化基礎(chǔ)疾病的治療及血糖的管理。

表1 兩組患者生化學(xué)指標比較

總熱量供給不足是臨床上出現(xiàn)低血糖的重要因素[9]。糖尿病在疾病初期可有多飲多食等癥狀，但合并肝硬化時，更突出的表現(xiàn)是食欲差，主要由門靜脈高壓所致胃腸道淤血，腹水、胸水等并發(fā)癥造成。既往研究[10]顯示乙型肝炎肝硬化合并糖尿病時容易出現(xiàn)高代謝，靜息能量消耗升高，每日所需總熱量增加，血糖的良好控制有利于改善肝硬化患者高代謝狀態(tài)。熱量低攝入、營養(yǎng)低補充合并機體高代謝狀態(tài)可加重肝硬化合并糖尿病患者的低血糖風(fēng)險。

臨床上2型糖尿病出現(xiàn)餐前低血糖與胰島素釋放曲線高峰值后移有關(guān)[11]。 肝臟是胰島素降解的主要器官，肝功能受損時可出現(xiàn)胰島素的降解障礙，血清胰島素濃度增加。惠威等[12]研究2型糖尿病行口服糖耐量試驗檢查時提示胰島素分泌高峰延遲，高峰可延遲至2～3 h，而且胰島素分泌曲線低平，各時間點合并肝硬化組和慢性肝炎組胰島素水平高于單純糖尿病組。任桂晶等[13]研究表明2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者中肝纖維化組空腹C肽水平高于非肝硬化組。肝硬化合并糖尿病容易出現(xiàn)糖代謝異常，本研究中試驗組空腹胰島素水平升高，但與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能由于例數(shù)較少相關(guān)，有待于進一步擴大研究進行驗證。空腹胰島素水平升高可使得胰島素抵抗風(fēng)險增加，在應(yīng)用胰島素治療過程中可能出現(xiàn)血糖波動大，容易出現(xiàn)低血糖，注意提前評估此類患者的胰島素分泌特點制訂營養(yǎng)支持方案。

肝硬化患者容易出現(xiàn)食欲下降，本研究顯示進食減少是肝硬化患者發(fā)生低血糖的重要因素，此時容易出現(xiàn)白天低血糖，需要調(diào)整胰島素注射劑量，必要時暫停胰島素注射，監(jiān)測血糖調(diào)整胰島素用量。肝硬化患者在合并急性消化道出血、嚴重肝性腦病或內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張治療后需要禁食一段時間，此時應(yīng)該加用腸外營養(yǎng)支持以滿足患者總熱量需求[14]，然而糖代謝紊亂在非危重癥腸外營養(yǎng)患者中患病率很高(56.6%)[15]。腸外營養(yǎng)或使用胰島素治療都是糖尿病發(fā)生低血糖的危險因素[16-18]。長期腸外營養(yǎng)支持使胰島分泌呈亢進狀態(tài)，容易出現(xiàn)低血糖。胡軍等[19]報道了1例全小腸、右半結(jié)腸切除術(shù)后患者全腸外營養(yǎng)液中加入少量胰島素或未加胰島素均并發(fā)低血糖，外源性胰島素不會抑制內(nèi)源性胰島素的分泌，提示需要加強腸外營養(yǎng)制劑輸注時血糖的監(jiān)測及治療方案的個體化調(diào)整[20]。

臨床腸外營養(yǎng)補液治療中，5%和10%葡萄糖液500 ml規(guī)格的液體為常用的基礎(chǔ)配液，通常由于輸液量限制需要在基礎(chǔ)葡萄糖液體中增加高張?zhí)牵?0%葡萄糖液500 ml加入50%葡萄糖60～100 ml，葡萄糖濃度可增加至14%～17%。在本研究中，發(fā)生低血糖組有2例應(yīng)用腸外營養(yǎng)支持，在腸外營養(yǎng)支持期間葡萄糖輸注濃度為15%左右，胰島素(U)∶葡萄糖(g)加入比例為固定比例1∶4，推測低血糖可能與高張?zhí)禽斪⒓耙葝u素輸注過多相關(guān)。目前，關(guān)于肝硬化合并糖尿病患者腸外營養(yǎng)治療期間如何加入胰島素尚無統(tǒng)一推薦意見，固定比例胰島素輸注是否適合于肝硬化合并糖尿病患者腸外營養(yǎng)治療尚不清楚，有待于進一步研究探討適宜的胰島素輸注方案。此外，含葡萄糖的液體快速滴注可使血漿胰島素快速上升，會增加低血糖風(fēng)險[21-22]。因此，建議在肝硬化合并糖尿病患者需長時間補液治療時加強對患者的宣教及血糖監(jiān)測[23]，可應(yīng)用輸液泵進行液體輸注，控制輸注速度在100～150 ml/h，以減少低血糖風(fēng)險。

本研究分析了肝硬化合并糖尿病患者發(fā)生低血糖的常見原因，若多次發(fā)生低血糖可能存在以上多種因素的共同作用，提示臨床上需加強此類患者的血糖監(jiān)測及管理，注意液體輸注速度及胰島素的使用劑量，減少低血糖事件的發(fā)生。