老年晚期鉑類耐藥復發性卵巢癌患者白蛋白結合型紫杉醇治療方案的臨床療效

陳紹正 岳秀英

(天津市寶坻區人民醫院婦科，天津 301800)

卵巢癌發病率近年有上升趨勢，僅次于宮頸癌和子宮體癌，死亡率位居婦科癌癥第一位〔1,2〕。每年新發患病人數美國為2.2萬，死亡人數1.6萬，而我國每年新發患病人數為19.2萬，死亡人數高達11.4萬。由于缺乏統一的臨床癥狀，60%～75%的患者在就診時已處于晚期，生存率低〔3〕。目前，采用手術、化療、放療等綜合療法治療卵巢癌。臨床上紫杉醇類藥物已被廣泛應用于卵巢癌、非小細胞肺癌等多種實體瘤的治療過程〔4～6〕。紫杉醇聯合卡鉑已成為初始治療卵巢癌的一線治療方案，抗腫瘤效果良好，但仍表現出較高的復發率，并未改善患者長期生存率〔7,8〕。順鉑、卡鉑等鉑類為代表化療藥物的毒副作用，患者常會出現一系列不良反應，嚴重影響患者的耐受性〔9〕。白蛋白結合型紫杉醇是一種新型紫杉醇，采用納米技術將紫杉醇與人血白蛋白結合，大大提高了抗腫瘤活性，能夠在較短的輸注時間內提供更高劑量的紫杉醇，且不需要預先藥物來預防過敏反應〔10〕。研究表明，白蛋白結合型紫杉醇聯合其他用藥治療晚期乳腺癌的效果值得肯定〔11〕。目前沒有任何一種單藥方案被推薦用于復發性卵巢癌的化療。卵巢癌一般發病隱匿、發現時多為中晚期、復發率較高，本研究對比分析單藥方案白蛋白結合型紫杉醇和普通溶劑型紫杉醇對老年晚期鉑類耐藥復發性卵巢癌患者的臨床療效。

1 材料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2013年2月至2016年7月天津市寶坻區人民醫院治療的172例老年晚期鉑類耐藥復發性卵巢癌患者臨床資料。根據化療方案，分為對照組(n=84)和觀察組(n=88)，對照組平均年齡(75.7±5.2)歲；病理類型：子宮內膜樣癌16例，漿液性囊腺癌48例，黏液性囊腺癌20例；臨床分期：Ⅲ期60例，Ⅳ期24例。觀察組平均年齡(76.9±5.9)歲；病理類型：子宮內膜樣癌18例，漿液性囊腺癌52例，黏液性囊腺癌18例；臨床分期：Ⅲ期62例，Ⅳ期26例。納入標準：①符合《婦產科學》中晚期卵巢癌的診斷標準〔12〕。②復發卵巢癌患者，均經病理學診斷證實并臨床資料完整。③既往一線治療方案為鉑類藥物聯合化療。④化療期間病情穩定，6個月內復發。⑤患者年齡>70歲。⑥患者同意并簽署知情同意書。排除標準：①既往有腫瘤病史和有其他部位轉移的腸道腫瘤。②心臟功能異常者。③伴有嚴重或嚴重未能控制疾病者。④已知慢性肝臟疾病者。⑤依從性差者。⑥全身接受過其他研究性藥物。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已通過醫院倫理委員會的審核批準。

1.2方法 對照組給予單純紫杉醇治療，觀察組給予單純白蛋白結合型紫杉醇治療。第1、8、15天將175 mg/m2紫杉醇與500 ml生理鹽水相溶，每次單藥紫杉醇靜脈滴注>3 h，28 d為1個周期。第1、8、15天單藥應用白蛋白結合型紫杉醇180 mg/m2，靜脈滴入，28 d為1個周期。兩組均給予6個化療療程。

1.3腫瘤標志物的測定 檢測治療前后兩組血液腫瘤標志物CA125、CA199及CA724水平(Cobased601全自動電化學發光儀，羅氏公司，瑞士)。

1.4近期療效評定標準 療程結束后隨訪1個月，觀察兩組腫瘤大小和新病灶發生情況。參照RECIST 1.1標準進行療效評價，完全緩解(CR)：治療后，所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(包括靶結節和非靶結節)短直徑必須減少至<10 mm；部分緩解(PR)：治療后，靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；病情穩定(SD)：治療后，靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到進展(PD)水平，研究時可以直徑之和的最小值作為參考；PD：治療后，以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照)；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm(出現一個或多個新病灶)。總有效率 =(完全緩解 + 部分緩解)/總例數× 100%。根據世界衛生組織(WHO)制定的常見毒副反應分級標準記錄不良反應。采用生活質量量表(SF-36)對患者生活質量(QOL)進行評價，評分越高生活質量越好；采用卡氏KPS評分對患者功能狀態進行評估，評分越高患者功能狀態越好。

1.5遠期療效評價 療程結束后，隨訪8～18個月，中位隨訪期12個月，分析患者生存情況。

1.6統計學方法 使用SPSS17.0 統計軟件進行t檢驗、χ2或Mann-Whitney檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后CA125、CA199及CA724水平比較 治療前兩組CA125、CA199、CA724表達水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組均明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血液腫瘤標志物水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；同表3

2.2兩組近期療效比較 觀察組總有效率(86.4%，CR 58例，PR 18例，SD 9例，PD 3例)明顯高于對照組(66.7%，CR 48例，PR 8例，SD 12例，PD 16例；Z=-2.064,P=0.041)。對照組CR、PR明顯低于觀察組(P<0.05)。

2.3兩組不良反應發生情況對比 觀察組血紅蛋白減少、神經毒性、消化道反應發生率明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應發生率比較(n)

2.4兩組治療前后KPS、QOL評分比較 治療前兩組KPS評分及QOL評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組均明顯提高，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組KPS、QOL評分比較分)

2.5兩組生存情況分析 觀察組1年總體生存率(80.68%)明顯高于對照組(67.86%；χ2=6.02,P=0.02)。見圖1。

圖1 兩組生存Kaplan-Meier曲線

3 討 論

卵巢癌是女性生殖器三大惡性腫瘤之一，早期難以發現，預后差。臨床上，以患者消瘦、胸悶氣短、陰道不規則流血等為主要表現。盡管近年來各種治療方法不斷完善、診斷手段不斷改進，卵巢癌發病率與病死率仍呈上升趨勢〔13〕。化療仍是目前治療晚期卵巢癌的主要治療方式。但通常化療周期長、藥物毒副作用較大，治療過程中又常出現各種不良反應，嚴重影響患者，尤其是老年患者的生活水平和質量〔14〕。晚期卵巢癌患者5年生存率僅為25%～30%，晚期卵巢癌即使經系統性治療達到CR,復發率仍高達80%～85%〔15〕。

作為一種天然的抗腫瘤植物類藥物，紫杉醇能夠保持微管蛋白穩定，促進微管蛋白聚合抑制解聚，特異作用于細胞分裂G2期、M期，有效阻止腫瘤細胞增殖分化〔16〕。卡鉑是第二代柏類復合物，主要引起DNA鏈間及鏈內交聯，破壞DNA分子，對生長各期的腫瘤細胞均有殺傷作用〔17〕。作為一種新型的藥物制劑，白蛋白結合型紫杉醇與普通溶劑型紫杉醇不同，無須預處理，白蛋白部分能夠與血管內皮細胞膜表面特異的白蛋白表面受體gp60結合，通過胞吞作用將紫杉醇轉運至腫瘤組織中，在腫瘤細胞中發揮作用，藥代動力學呈線性關系〔18〕。食品藥品監督管理局(FDA)已批準白蛋白結合型紫杉醇用于多種實體瘤，如轉移性乳腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌等的治療中。然而國內關于蛋白結合型紫杉醇治療鉑類耐藥復發卵巢癌的報道卻較少。Teneriello等〔19〕納入患鉑敏感復發患者37例，單藥客觀緩解率達64%。熊云棋等〔20〕納入鉑敏感復發患者26例，客觀緩解率達90%(9/10)，鉑耐藥復發患者66.7%(4/6)。周彩云〔21〕研究表明，普通溶劑型紫杉醇單獨治療29例老年卵巢癌患者的有效率為75.6%。本研究顯示，白蛋白結合型紫杉醇有效率明顯高于普通溶劑型紫杉醇。導致上述有效率不同的原因可能與樣本量多少有密切關系。另外，很多研究表明，白蛋白結合型紫杉醇聯合其他藥物環磷酰胺、貝伐單抗等對治療復發性卵巢癌患者也具有良好療效〔22，23〕。本結果提示，白蛋白結合型紫杉醇單藥治療或許是鉑類耐藥卵巢癌患者的較好選擇。另外，本研究表明單藥治療方案白蛋白結合型紫杉醇治療晚期鉑類耐藥卵巢癌患者不良反應可控性良好。CA125、CA199、CA724水平在卵巢癌診斷過程中具有重要臨床價值〔24,25〕。白蛋白結合型紫杉醇能顯著降低老年卵巢癌患者CA125、CA199、CA724水平，而監測CA125、CA199、CA724水平變化對卵巢癌患者預后評價有重要臨床參考價值。另外，兩組總體生存結果表明白蛋白結合型紫杉醇長期療效優于紫杉醇，患者生存率高。白蛋白結合型紫杉醇在提高卵巢癌患者的KPS評分及QOL評分也明顯優于單純紫杉醇治療。

總之，單藥治療方案白蛋白結合型紫杉醇對老年晚期鉑類耐藥復發性卵巢癌患者能明顯提高患者長期生存率、改善患者功能狀態及生活質量，安全性高，不良事件發生率低。