在心血管疾病中環(huán)狀RNA的研究進展

何沙金，姜黔峰，朱文芳

（遵義醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院（遵義市第一人民醫(yī)院），貴州 遵義 563000）

環(huán)狀RNA（circular RNA）是前體RNA反向剪接后形成的具有穩(wěn)定共價閉合環(huán)結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性非編碼RNA，通過調(diào)節(jié)相應(yīng)的線性RNA參與基因表達。研究顯示circ RNAs 與動脈粥樣硬化、心肌梗死、心肌肥大、心力衰竭等多種心血管疾病密切相關(guān)。環(huán)狀RNA有成為心血管疾病新治療靶點和生物標記物的潛力。

1 環(huán)狀RNA形成機制

環(huán)狀RNA是由前體RNA反向剪接后形成具有共價閉合環(huán)的一類非編碼RNA，根據(jù)序列來源可分為3類：內(nèi)含子型，外顯子型和外顯子內(nèi)含子混合型。

2 環(huán)狀RNA主要功能

2.1 微小RNA海綿吸附作用

環(huán)狀RNA對miRNA的海綿吸附作主要通過應(yīng)答元件所完成，過表達時與之相對應(yīng)的靶基因表達水平上升，抑制時其對應(yīng)的靶基因表達水平就下降。Hansen等[1]研究發(fā)現(xiàn)：在人和鼠的腦中存在著天然環(huán)狀RNA小腦變性相關(guān)蛋白反義轉(zhuǎn)錄物1（CDR1as），CDR1as是作為海綿吸附mi R-7a/b，當促進CDR1as表達時相應(yīng)的miR-7靶基因的表達水平上升，反之則靶基因表達水平下調(diào)。研究顯示CDR1as對沉默表皮生長因子也有“海綿”吸附作用，對沉默表皮生長因子表達下調(diào)所引起的中腦發(fā)育受損，予以補充前體沉默表皮生長因子受體后發(fā)現(xiàn)腦體積有所恢復(fù)。

2.2 環(huán)狀RNA對基因轉(zhuǎn)錄或剪接的調(diào)控

在親本基因的轉(zhuǎn)錄位點上，通過ciankrd52與聚合酶Ⅱ結(jié)合來調(diào)節(jié)聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄活性。如果沉默ciankrd52或許會減少下游基因表達。CeRNA通過線性RNA競爭，影響親代基因的表達從而參與轉(zhuǎn)錄、翻譯階段。

2.3 環(huán)狀RNA參與蛋白質(zhì)的翻譯

蛋白HDV是與丁型肝炎病毒發(fā)病具有相關(guān)性的抗原，研究表現(xiàn)該抗原就是由其核心circRNA編碼形成。Thompson等[3]研究發(fā)現(xiàn)大腸桿菌在沒有翻譯系統(tǒng)的情況下是通過環(huán)狀RNA滾圈擴增方式編碼蛋白。Yang Y[4]發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA介導腺苷N6的甲基化過程參與蛋白質(zhì)翻譯。

3 環(huán)狀RNA與心血管疾病

3.1 環(huán)狀RNA與心肌肥厚、心力衰竭

wang 等人[5]發(fā)現(xiàn)在異丙腎上腺素途徑參與心肌肥厚和心力衰竭過程中，HRCR與miR-223結(jié)合后， miR-223通過影響心肌細胞的CARD域結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)ARC的表達水平起到對心肌肥厚及心力衰竭的調(diào)控作用。

3.2 環(huán)狀RNA與動脈粥樣硬化

INK4/ARF基因簇反義非編碼RNA（ANRIL）的單核苷酸多態(tài)性與動脈粥樣硬化性血管病（ASVD）有密切相關(guān)性，當ANRIL表達水平下調(diào)時可引起單核細胞增殖及血管增生導致ASVD的發(fā)生發(fā)展。Jarinova等研究[6]發(fā)現(xiàn)circANRIL與PES1通過相互作用調(diào)節(jié)核糖體的形成，同時激活P53通路而加速凋亡及延緩增殖進程，達到對冠脈保護作用。在抑制circANRIL表達的AS大鼠中發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化的病理生理過程得到有效控制。Bazan等發(fā)現(xiàn)在頸動脈粥樣板塊發(fā)生破裂時，環(huán)狀RNA-16與miR-221表達水平呈正相關(guān)。

3.3 環(huán)狀RNA與心肌梗死

在心肌梗死小鼠的心肌組織中Cdrlas與miR-7a存在共表達，表達水平與梗死范圍呈正比，過表達的Cdrlas通過抑制miR-7a，引起PRAP及SP1表達上調(diào)加劇細胞凋亡導致心肌缺血加重。在大鼠的心梗模型中發(fā)現(xiàn)表達抑制的circ-Ttc3通過調(diào)節(jié)mir-15b-5p的靶基因表達，明顯加重心肌組織的缺血缺氧程度。環(huán)狀RNA在相應(yīng)的信號通路上通過與miRNA競爭性結(jié)合達到對心肌梗死病程調(diào)控。在對心肌梗死后的小鼠心肌細胞研究中發(fā)現(xiàn)了環(huán)狀RNA_010567在心肌梗死后可引起心肌重構(gòu)及心功能的下降。

3.4 環(huán)狀RNA與心肌衰老

Du[7]等在鼠心肌細胞中發(fā)現(xiàn)細胞老化標準物與circ-Foxo3的表達有關(guān)，并且鼠齡與circ-Foxo3表達水平正相關(guān)。由阿霉素誘導的小鼠肥厚心肌細胞中可檢測到circ-Foxo3，circ-Foxo3的過表達可加劇心肌細胞老化程度，反之則減緩心臟衰老。提示circ RNA在心肌衰老過程中可能具有重要功能。

3.5 環(huán)狀RNA與心肌病

心肌纖維化是心肌重構(gòu)的病理性表現(xiàn)，導致心臟功能減退引起心力衰竭事件。糖尿病小鼠經(jīng)血管緊張素Ⅱ處理可在其心肌纖維細胞中檢測到環(huán)狀RNA-010567的表達，環(huán)狀RNA-010567通過miR-141調(diào)節(jié)靶基因TGF-β1的表達參與心肌纖維化。在肥厚性心肌病的研究中發(fā)現(xiàn)，與Ttn相關(guān)的環(huán)狀RNA調(diào)控靶基因的表達介導肥厚性心肌病的心肌的肥大及纖維化進程。Ryr2基因具有相關(guān)性的環(huán)狀RNA通過對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣轉(zhuǎn)運載體的調(diào)控進而參與對心肌有收縮過程的調(diào)節(jié)。

4 展 望

環(huán)狀RNA普遍存在多種細胞中，通過調(diào)控基因表達調(diào)參與機體的生長發(fā)育，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、高度序列保守的特點，隨著分子生物學及測序技術(shù)的不斷發(fā)展，環(huán)狀RNA有可能成為心血管疾病的診斷和治療提新的供生物標記物和靶向治療點。