常見小氣道功能障礙性疾病診療進展

姜紅宇，常曉悅

（內蒙古醫科大學包頭臨床醫學院，內蒙古 包頭 014040）

1 小氣道的生理意義

肺部支氣管從氣管到肺泡被分為23級，所有等級的氣道都非常重要，因為氣道阻塞、炎癥及氣道重塑大多發生在這里，病理生理學所包含的3個組成部分或病理改變在哮喘或COPD患者的大小氣道中都存在。幾年前我們的主要關注點是大氣道，在大氣道上已完成的初級研究也證明了它的重要性。小氣道通常被定義為內徑小于2mm且無軟骨的氣道,它們從第8級支氣管延伸至肺泡，小氣道的總截面積比大氣道的大，但是，它僅占總氣道阻力的10-29%[3-4]。從歷史上看，小氣道與肺部慢性病的發展和控制幾乎無關，這就是為什么小氣道又被稱為“沉默區”，因為在這里“慢性病”可以多年內積累而不被發現[5-6]。但事實上，在過去幾年中，我們了解到它們并不那么“沉默”。現已認識到小氣道的結構和功能的變化在COPD和哮喘中起著重要作用，與疾病存在的氣流受限密切相關。小氣道壁的厚度增加會導致管腔變窄，這會導致周圍阻力增加、空氣滯留以及勞累時呼吸急促。小氣道的周圍和小氣道內部難以直接評估，因此，通常會利用其阻塞對功能的影響，例如過早關閉，空氣滯留，通氣的異質性以及氣流受限對肺體積的依賴性對它們進行間接研究。

2 小氣道功能障礙性疾病

哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病，在不同國家中影響著整個人口的1-18%，盡管在診斷和治療方面已取得了進步，但它仍然是一個嚴重的全球性健康問題，仍有很大一部分患者未得到適當控制,大量患者離理想的治療目標還很遙遠。哮喘曾被認為是一種大氣道疾病，炎癥進程主要發生在大氣道，小氣道對呼吸阻力的影響相對較低，而不斷積累的證據證明，慢性炎癥不規則的發生在整個氣道，尤其是小氣道和肺實質，在患有哮喘和COPD的受試者中，外周氣道是氣流阻塞的主要發生部位。在臨床上發現，SAD隨著哮喘的加重而增加，夜間癥狀加重的哮喘患者有更嚴重的小氣道炎癥。過去被認為“沉默”的小氣道，在哮喘中發揮的影響不可忽視，而且小氣道功能異常在哮喘患者中非常普遍，值得關注。1992年Yanai等人使用導管測微計測量了正常人的支氣管內壓力[7]，通過這種方法，他們證明在患有哮喘和COPD的受試者中，外周氣道是氣流阻塞發展的主要部位。Scichilone完成了關于哮喘臨床癥狀控制的相關實驗[8]，認為周圍呼吸道在哮喘中越來越被認為是實現疾病最佳控制的潛在目標，輕度哮喘患者哮喘的控制與小氣道的炎癥改變具有一定的相關性。

3 小氣道炎癥與評估方法

3.1 肺功能測定

用來評估小氣道病理的肺功能測定可細分為測量流量、氣道阻力、通氣分布不均勻、通氣過度或空氣滯留的測試[9]。肺活量測定法是評估哮喘中氣流受限的最常用的非侵入性方法。FEV1（1s時的呼氣量）和FEV1 / FVC（1s時的呼氣量與肺活量之比）等參數被廣泛用于評估近端氣道阻塞。遠端小氣道研究中常用的流量測量是強制呼氣流量（FVC）為50%（FEF50）和25-75%（FEF25-75），且FEF25-75和FEF50高度相關，二者之比相當恒定[10]。FEF 50是瞬時流量，表示呼氣時間為一半時的流量，而FEF 25-75是中值肺活量范圍內的平均值。追溯到1975年，Dosman及其同事證明了降低FEF 50（V max 50）是區分呼吸道中小氣道阻塞的敏感措施，尤其是在呼吸氦氧混合物時的吸煙者中更為明顯[11]。此外，FEF 25-75被確定為過敏性鼻炎患者小氣道損傷的早期標志物[12]。幾項研究表明，FEF 25-75與HRCT發現的空氣滯留之間具有良好的相關性[13]。盡管有相關研究認為，FEF 25-75應被視為識別小氣道損傷的指標，但是，ATS肺功能測試指南并不支持使用FEF 25-75來識別小氣道疾病[14]，FEF 25-75被認為比FEV1更具可變性，因為它受肺容積和流量環形狀的影響。在國內相關的研究中[15]，如果以FEF 50 ＜預測值的70%或FEF 25-75 ＜預測值的70%定義為存在小氣道功能障礙，將識別出更多的早期小氣道疾病患者，與FEF 25-75相比，FEF 50簡單，易于理解且無需計算，因此，有研究者建議將FEF 50作為一種簡便可行的標記物，以便于及早識別出存在SAD的這一亞群。氣道阻力可通過IOS進行測量，小氣道阻塞會導致較低頻率下的阻力增加[16]，IOS可以分別用于評估5 Hz（R5）和20 Hz（R20）時的總氣道阻力和中央氣道阻力，因此可以從差值（R5-R20）得出外周氣道阻力[17]，肺容量的測量可能有助于小氣道的功能評估，增加的功能性殘余容量或胸腔氣體量（TGV）、總肺活量和殘余容量（RV）大于120%的預測值與SAD具有相關性[18]。

3.2 呼出氣一氧化氮測定

呼出氣成分中生物標志物的分析在許多呼吸系統疾病的診斷、治療和監測中被廣泛研究，特別令人感興趣的是呼出氣中一氧化氮（NO）的分數的測量，因為它的測量是非侵入性的，容易操作而且可重復。目前氣道生物標記物主要有FENO、FnNO、CaNO及JawNO，不同指標反映了不同部位的一氧化氮濃度。呼出氣一氧化氮測定已被美國胸腔學會和歐洲呼吸學會標準化[19]，其檢測設備廉價，便攜而且操作方便。Tiev等人研究了呼出氣一氧化氮（eNO）與肺功能之間的關系,哮喘兒童的eNO水平均高于正常兒童，年齡較大的哮喘兒童的MMEF和V25 / HT等小氣道參數，以及年齡較小的哮喘兒童的V25 / HT和R5-R20等小氣道參數與eNO呈負相關[20]。Mahut發現兒童哮喘癥狀出現時肺泡呼出氣一氧化氮（CANO）濃度增加，新近癥狀患者的CANO明顯高于無癥狀患者[21]。Lehtimaki認為外周氣道炎癥在哮喘患者中表現更明顯[22]。該研究者在早期試驗中發現，夜間哮喘癥狀和夜間肺功能受損與周圍小氣道的炎癥活動有關，哮喘患者的夜間癥狀與CANO升高有關[23]。臨床上對哮喘患者測量CANO是可行的，在所有哮喘患者中，有大部分患者訴夜間存在喘息，因此，Berry[24]的發現不太可能是由于夜間哮喘患病率的差異所致，這種情況與肺泡NO的高濃度有關。這樣也證明了，CANO可以測量遠端氣道炎癥，并提示難治性哮喘中存在遠端肺部炎癥。CANO測定是一種潛在的有用技術，可用于研究遠端肺部炎癥在哮喘和其他氣道疾病中的作用，這項研究結果對重癥哮喘患者的評估和治療具有重要意義。類似于FENO，CANO成功的可以用于指導治療哮喘。在臨床工作中發現，FENO相似的患者可以有不同的CANO水平。因此，CANO為臨床醫生提供了附加信息，而且CANO測定是一種易于執行的非侵入性測試，用于評估周圍呼吸道的炎癥程度，它提供了有關周圍呼吸道疾病的重要信息。CANO可能成為臨床醫生檢測哮喘治療不足，調整個別患者的哮喘治療方案并改善哮喘癥狀的重要新工具。

3.3 其他

國外研究結果表明肺部小氣道病變在HRCT中主要特征表現為呼氣相的掃描會出現“馬賽克灌注”或空氣潴留征象[25]。國內劉樹芳等人研究發現[26]，深吸氣末屏氣+深呼氣末屏氣雙向掃描是一種影像研究小氣道疾病最常用的方法，在呼氣末HRCT上可明確清晰的顯示空氣潴留影像以及病變所累及范圍，并可進一步通過后處理數據進行不同呼吸相肺組織密度變化的定量研究。HRCT目前已普遍應用于臨床，大量的研究表明，其對小氣道功能障礙性疾病病變所表現出的影像學征象有很好的顯示，小氣道病變在CT上主要表現為細支氣管壁增厚、馬賽克征、樹牙征、或空氣潴留等[27]。此外，粘膜活檢等侵入性操作技術也可以更直觀的觀察到小氣道病變。

4 展 望

雖然隨著醫學診療技術的發展，關于小氣道功能障礙性疾病的研究越來越深入，但是不幸的是，尚無可用于評估SAD的金標準工具或更易于應用的措施。未來我們還需要回答的關鍵問題是：哪種方法對小氣道的評估最準確、可靠和可重復，何時以及針對哪些患者應進行小氣道的評估，是否可以通過評估小氣道功能的技術評估超細吸入顆粒藥物對哮喘的治療效果。因此，迫切需要在所有的哮喘患者中輕松正確地識別SAD，并評估其在疾病控制中的作用，這將有助于我們更全面地評估哮喘患者疾病的控制情況，為新型吸入藥物的研究提供新思路, 從而得到更有效的治療方案。