P16/ki67雙染在宮頸病變中應用的研究進展

邵娜娜，楊勇莉*

（1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫院，青海 西寧 810000）

子宮頸癌是威脅女性健康最常見的惡性腫瘤之一，且呈年輕化趨勢，該病主要由高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)持續感染所致。本綜述在以往研究的基礎上，全面分析了常規檢查技術及細胞免疫化學染色技術在宮頸病變中的應用，總結了常規檢查的優勢和局限性，并重點討論腫瘤生物標記物p16/ki67雙染在宮頸病變中的作用機制及表達意義，為臨床的個體化診治提供了清晰的診治思路。

1 p16、Ki67的功能

1.1 p16基因的功能：

p16是一種抑癌基因[1]，通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/CDK6，來阻止視網膜母細胞瘤蛋白pRb的磷酸化。生理上，非磷酸化的pRb結合轉錄因子E2F，攔截細胞進入S期，從而抑制細胞增殖。在此通路中, pRb負反饋抑制p16的表達。所以，p16的高表達，可被認為是HPV感染和病毒致癌基因的激活以及病毒誘導的細胞周期失調的標志。

1.2 ki67基因的功能：

Ki67是細胞增殖核抗原[2]，除了G0階段，其在細胞周期G1，S，G2和M期表達，有絲分裂后，大量的表位被降解或丟失，因此Ki67只在有絲分裂和增殖階段表達。因免疫組織化學P16/ Ki67雙染是基于抗體、抗原特異性結合的原理，主觀因素相對較少，具有重復性，所以診斷結果更加客觀。當出現雙染陽性，則提示細胞周期紊亂或存在宮頸高級別病變。

2 p16/Ki67雙染在早期篩查中的應用

2.1 p16/Ki67在TCT檢測中的應用

在全球范圍內，宮頸癌篩查基于宮頸液基薄層細胞學檢查（TCT）和HPV的共同檢測。細胞學是篩查宮頸病變的主要方式，然而，由于觀察人員醫療水平不同, 具有主觀性，存在一定的假陽性率。

2.2 p16/Ki67在HPV檢測中的應用

目前，HPV檢測已用于宮頸癌的常規篩查。然而，HPV感染與大多數病菌的感染不同，大多數HPV感染是短暫的，它們能自發消退而不發展宮頸癌。雖然HPV檢測的靈敏度高，但只能表明病毒在體內，無法區分感染是一過性還是持續性，因此特異性上存在一定的限制。

2.3 p16/Ki67在陰道鏡檢查中的應用：

通過陰道鏡放大的作用，可以直接觀察陰道和宮頸上皮結構。因觀察者在解釋鏡下特點的可變性相對較高，有一定的主觀性，另外，不能直接看到宮頸管中的病變。當出現高危型HPV感染、細胞學異常時，患者容易有過多的診治，從而增加了的陰道鏡檢查和侵入性的操作?；诂F有的研究[3]，p16/ Ki67共同表達，表明轉化細胞，提示存在子宮頸上皮的病變。

3 p16/Ki67雙染在宮頸病變中ASC-US、LSIL的應用

3.1 根據最新研究

CIN2可用P16免疫組化進行分流，若陽性者按HSIL處理，陰性者按LSIL處理。然而，細胞學產生許多模棱兩可的結果，如ASCUS、LSIL，其組織病理學具有多樣性，可以是炎癥到浸潤癌各個階段的病變，且重復性較差, 是臨床診治的難題。

3.2 對于ASCUS和LSIL的患者

臨床上推薦行HR-HPV檢測對其分流, 若為陽性則行陰道鏡, 若為陰性則加強隨訪。p16/Ki67陽性表達水平隨宮頸級別病變的加重而升高，可以提升HSIL+檢測的特異性，又具有和HPV檢測相似的敏感性，可成為分流ASCUS、LSHL的有效檢測手段。

隨著我們對HPV引起的生物分子變化，免疫細胞化學p16/Ki67雙染在早期宮頸癌篩查中表現出巨大的潛力。當然，為了更好的評估這些生物標志物的應用，還應考慮其他相關因素，比如年齡、病毒載量、病毒基因分型、免疫微環境等對病變發展的影響，還需要大數據進行全面的分析。