1例假性甲狀旁腺功能減退癥Ia型GNAS基因新生突變

朱 禮，黃 濤，章素芳，程 鵬，胡小云

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，江西 南昌 330006）

假性甲狀旁腺功能減退癥（pseudohypoparathyroidism，PHP）是一種罕見的遺傳性疾病，是醫(yī)學(xué)史上最早被認識的激素不應(yīng)癥，其發(fā)病與GNAS基因缺陷有關(guān)[1]。由于終末器官對PTH產(chǎn)生抵抗，靶細胞對PTH的反應(yīng)完全或不完全喪失。表現(xiàn)為低鈣血癥、高磷血癥及血PTH水平升高[2]。根據(jù)臨床、實驗室研究及體外Gsα活性測定、GNAS基因缺陷類型，PHP被分為PHP-Ia型、PHP-Ib型、PHP-Ic型及PHP-II型。60-70%的受試者中檢測到GNAS突變，迄今未發(fā)現(xiàn)基因型-表型相關(guān)性。

G N A S 基因是一種復(fù)雜的印記基因（位于20q13.2），包括13個外顯子和12個內(nèi)含子，約20kb。GNAS基因通過不同的啟動子和共同的2-13號外顯子轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生Gsα，NESP55，Xlαs等多種基因產(chǎn)物，主要產(chǎn)物是異源三聚體的Gsα[3]。Gsα參與PTH與其靶細胞表面受體結(jié)合進而激活腺苷酸環(huán)化酶，促進cAMP的生成；故Gsα活性下降將導(dǎo)致PTH生物學(xué)作用下降，臨床上出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂為特征的甲狀旁腺功能減退癥狀，試驗室檢查提示低血鈣、高血磷及高PTH血癥。Gsα等位基因的表達隨機、不均一，即使為同一個體，其表達比例也不相同[4]。但在某些特異激素作用的靶組織（如甲狀腺、垂體、卵巢、腎臟近端小管、脂肪組織等）Gsα以組織特異性形式印記，主要由母源等位基因表達[5]。故母源性GNAS基因突變，不僅表現(xiàn)為PTH激素抵抗，還可能合并其他激素抵抗，包括促甲狀腺激素（TSH）、生長激素釋放激素（GHRH）、促性腺激素等。

PHP-Ia型最常見，通常是由于GNAS的母源等位基因突變引起，Gsα蛋白的表達或活性降低，具有典型的Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良（AHO）體征，即表現(xiàn)為身材矮小、中心性肥胖、圓臉、頸短、短指/趾畸形、異位鈣化、智力障礙等，其中短指/趾畸形是其最具特征性表現(xiàn)；常合并其他激素抵抗，表現(xiàn)為性腺功能減退、甲狀腺功能減退等，多呈常染色體顯性遺傳。外源性PTH不能使血鈣水平上升，也不能使尿中cAMP的排出增多。父源性GNAS基因突變則引起假假性甲狀旁腺功能減退癥（PPHP），患者存在AHO體征，但血生化正常，亦無多激素抵抗[6]。有報道顯示PHP患者存在嗅覺障礙，但PPHP患者嗅覺功能正常[7]。

PHP-Ib型多呈散發(fā)，部分為常染色體顯性遺傳，不伴有AHO的臨床特點，也不存在多激素抵抗，Gsa活性正常。其特征是腎臟對PTH的抵抗，而骨骼PTH受體正常反應(yīng)[8]，因此部分患者表現(xiàn)為固執(zhí)疏松、骨量減少，甚至出現(xiàn)類似甲旁亢的骨吸收表現(xiàn)。

PHP-Ic型少見，存在與PHP-Ia型相似的臨床表現(xiàn)、特殊體征，但Gsa活性正常，有報道稱其為PHP-Ia型的變異型[9]。

PHP-II型臨床上較少見，患兒存在受體后缺陷，PTH能與靶細胞受體結(jié)合，并生成CAMP，但靶細胞對CAMP無反應(yīng)。低血鈣、高血磷正，但堿性磷酸酶正常，PTH正常或升高，血CAMP正水平正常。注射外源性PTH后，尿CAMP增加，但尿磷排出無明顯變化。

1 病例資料

患兒男，11.9歲，因“生長遲緩9年”入院，年身高增長率小于5 cm，入院測得身高129 cm，身材比例對稱，智力正常，食納一般，無頭疼、嘔吐，無視物不清，無性格改變；既往幼年時發(fā)現(xiàn)視力低下，外院診斷為“弱視”（具體診治經(jīng)過不詳）；入院查體：患兒身材矮小，反應(yīng)稍遲鈍，圓臉，頸短，面頰臃腫，顏面可見散在雀斑，鼻梁低，皮膚粗糙，心肺聽診未見明顯異常，腹部稍膨隆，腹肌軟，外生殖器T2期，睪丸容積4 ml，陰毛P1期。第4指骨短。患兒是第5胎第2產(chǎn)，孕足月順產(chǎn)娩出，出生體重4.1 kg，否認窒息、搶救史；患兒父母親非近親婚配，父親身高160 cm，體健，母親身高136 cm，自訴體健，有1姐姐，21歲，身高130 cm，精神發(fā)育遲滯、認知障礙，至今無月經(jīng)來潮，我院門診行性腺B超提示卵巢顯示不清。家族中否認類似病史。患兒入院完善相關(guān)檢測，血電解質(zhì)示：血鈣1.87 mmol/L；無機磷2.59 mmol/L；甲狀腺功能示FT33.37 pg/mL，F(xiàn)T40.9 ng/dL，TSH9.2 uIU/mL；生長激素激發(fā)試驗：GH峰值4.72 ng/mL；左手腕骨骨齡片：骨齡12歲-，第4掌骨短小；進一步完甲狀旁腺素測得PTH504.10 pg/mL；性激素示：睪酮61.51 ng/dL,LHRH激發(fā)試驗：LH峰值16.48 mIU/mL，LH/FSH峰值＞0.6。頭顱CT：雙側(cè)額葉及基底節(jié)對稱性高密度影，結(jié)合病史，擬為轉(zhuǎn)一下鈣化灶。

取患兒及其父母、姐姐外周血進一步行基因檢測，結(jié)果顯示：患兒G N A S 基因8號外顯子發(fā)現(xiàn)c.2522delT（編碼區(qū)第2522號核苷酸T缺失）的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致從842號氨基酸Arg開始的氨基酸合成發(fā)生改變，并在改變后的第5個氨基酸終止（p.Arg842AlafsTer5），為移碼變異。患兒的父親未發(fā)現(xiàn)該變異，患兒母親及姐姐發(fā)現(xiàn)同一雜合突變，顯示患兒變異來源于母親。

2 討 論

PHP于1942年被首次提出，可在任何年齡發(fā)病，日本學(xué)者報道每10萬人中有3.4人患病[10]，其臨床特征為PTH抵抗，部分合并促甲狀腺激素、生長激素釋放激素、促性激素等多激素抵抗。PHP的診斷不難，存在Albright特殊體征，或反復(fù)發(fā)作的手足抽溺、感覺異常、癲癇發(fā)作等，X線片出現(xiàn)典型的指/趾骨短粗，血生化提示低鈣高磷及高PTH等PTH抵抗，即可明確診斷，基因測序有助于我們分型，對于癥狀不典型者，亦可助于明確診斷。

PHP-Ia型常與GNAS基因的母源等位基因突變相關(guān)，目前已知的突變遍布GNAS基因的13的外顯子，包括微小缺失、插入及單堿基突變均有發(fā)生，其中7號外顯子存在的4堿基缺失最為常見，占17.4%[11]。1、4、5、10、13號外顯子也有較多報道，3號外顯子目前僅有1例[12]。本例患兒存在的8號外顯子雜合突變尚未及文獻報道，結(jié)合考慮新發(fā)位點。

本例患兒存在ALbright典型特征：圓臉、矮身材、頸短、掌指骨短粗、異位鈣化等，血結(jié)果提示低鈣、高磷及高PTH血癥，符合假性甲狀旁腺功能減退癥診斷，患兒存在來源于母系的GNAS基因突變，提示PHP-Ia型。患兒合并甲狀腺功能減退、生長激素缺乏，均考慮與GNAS基因突變至多激素抵抗所致。患兒母親自訴體健，但身高130 cm，身材矮小，需考慮GHRH抵抗（未見患兒母親本人）。患兒姐姐身材矮小，存在典型的AHO體征，無月經(jīng)來潮，性腺B超示卵巢顯示不清等，考慮存在GHRH抵抗、促性腺激素抵抗，致矮小、性腺發(fā)育遲滯可能，建議完善性激素測定、生長激素激發(fā)試驗等檢查協(xié)助診治。患兒姐姐精神發(fā)育遲滯，需考慮TSH抵抗等發(fā)病機制。

本例患兒無根治方法，給予優(yōu)甲樂、阿法骨化醇及鈣劑等對癥治療2月后復(fù)查，身高增長至129 cm，復(fù)查血生化示血鈣1.92 mmol/L；無機磷2.37 mmol/L；甲狀腺功能示FT33.46 pg/mL，F(xiàn)T4 1.29 ng/dL，TSH6.59 uIU/mL；甲狀腺功能較前好轉(zhuǎn)，身高增長。后期患兒需終生口服鈣劑及活性D，減少磷的攝入，維持血鈣、血磷在正常水平。