幽門螺桿菌根除治療中必須注意的問題

楊 健，何 鍵，陳高紅，張 眉

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院潼南醫(yī)院/重慶市潼南人民醫(yī)院，重慶 402600；2.四川省遂寧市中心醫(yī)院，四川 遂寧 629000）

自1982年澳大利亞科學(xué)家Robin Warren和Barry Marshall發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（HP）以來，關(guān)于HP的研究十分活躍，已成為近30年消化領(lǐng)域最熱門的課題之一。現(xiàn)已確認(rèn)HP是消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌、胃MALT淋巴瘤等嚴(yán)重疾病的致病因素，而且HP還與其他某些非消化疾病相關(guān)。根除HP使消化性潰瘍、慢性胃炎、胃MALT淋巴瘤等成為可治愈疾病，并且降低了胃癌發(fā)生率，具有劃時(shí)代意義[1-2]。但是，隨著HP對(duì)抗生素的耐藥，HP根除失敗率也隨之增加[3]。因此，HP根除失敗者的治療也成了目前消化疾病臨床治療中非常棘手的難題。

1 HP根除治療的適應(yīng)證演變

1994年美國國立研究院提出了根除HP感染的第一個(gè)適應(yīng)證—HP陽性的消化性潰瘍患者[4]，1997年Maastricht I共識(shí)意見出臺(tái)，構(gòu)建了根除HP適應(yīng)證的基本框架[5]。2017年中國HP感染處理共識(shí)意見包括兩大類[6]：一是強(qiáng)烈推薦：消化性潰瘍和胃MALT淋巴瘤。二是推薦根除：慢性胃炎伴胃粘膜萎縮/糜爛/消化不良癥狀、早期胃腫瘤已行內(nèi)鏡下切除或手術(shù)胃次全切除、長期服用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、胃癌家族史、計(jì)劃長期使用非類固醇抗炎藥（包括低劑量阿斯匹林）、不明原因缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、其他HP相關(guān)疾病（如淋巴細(xì)胞性胃炎、胃增生性息肉、Ménétrier病）及證實(shí)HP感染。因此，HP陽性者均被列為根除指征。全球京都共識(shí)也提出HP感染者均應(yīng)根除治療，除非有抗衡方面的考慮〔[7]。

兒童HP感染者，一般發(fā)生嚴(yán)重疾病的幾率低，大部分無癥狀；根除HP后再感染率高；生長發(fā)育過程中可能有一定的自然清除率，加上肝腎功能不健全，故根除指征與成人不同。專家共識(shí)為[8]：①必須根除：消化性潰瘍和胃MALT淋巴瘤。②考慮根除：慢性胃炎、胃癌家族史、不明原因的難治性貧血、計(jì)劃長期服用非類固醇抗炎藥（包括低劑量阿斯匹林）以及監(jiān)護(hù)人、年長兒童強(qiáng)烈要求治療。

將“證實(shí)HP感染”列為根除指征，意味著臨床需要開展HP的廣泛根除治療。過去，人們疑慮的是廣泛HP根除治療可能導(dǎo)致HP耐藥率增加和耐藥菌傳播，以及抗生素的不良反應(yīng)。近30年來全球的經(jīng)驗(yàn)證明，根除HP的負(fù)面影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正面作用[6]，“兩害相權(quán)取其輕”。事實(shí)上，HP耐藥部分未自人群中針對(duì)其他疾病使用抗生素所致，部分與HP非規(guī)范治療有關(guān)（如療程不足或過長、采用當(dāng)?shù)匾涯退幙股亍⑽词褂勉G劑或優(yōu)效PPI等），而規(guī)范的HP根除治療不會(huì)導(dǎo)致耐藥菌發(fā)生[9]。

2 HP根除治療的方案選擇[6-10]

目前，我國人群中HP感染率較高（約30.8%-60.9%），以41-50歲組居多。國內(nèi)四聯(lián)療法（鉍劑加2種抗生素加PPI）HP根除率約為50.6%-92.7%，各地差異較大（除方法學(xué)外，主要可能與不同地區(qū)抗生素耐藥情況不同有關(guān)）。HP不是一種人體共生菌，更不是一種益生菌。除非采取主動(dòng)干預(yù)措施，HP感染率不會(huì)自行下降。如無抗衡因素，對(duì)所有HP感染者均應(yīng)予根除。現(xiàn)已證實(shí)，HP是胃癌最重要而可控的危險(xiǎn)因素，根除HP可有效預(yù)防胃癌。因此，在胃癌高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)應(yīng)推行HP的廣泛根除[11]。

由于經(jīng)典三聯(lián)療法〔兩種抗生素（克拉霉素加阿莫西林）加PPI〕耐藥菌株不斷出現(xiàn)，導(dǎo)致HP根除失敗率逐漸上升。隨后又推出了10d序貫療法（PPI加阿莫西林治療5d后，繼用PPI加克拉霉素加替硝唑5d）作為一線替代方案，但通過8年的研究證明HP根除失敗率率并未顯著降低。Maastricht IV建議：在克拉霉素低耐藥地區(qū)，一線方案可選經(jīng)典三聯(lián)療法、序貫療法或伴同療法（PPI加克拉霉素加阿莫西林加替哨唑7-10d）；二線方案可選四聯(lián)療法或左氧氟沙星三聯(lián)療法（PPI加左氧氟沙星加阿莫西林）。在克抗霉素高耐藥地區(qū)（≥15%-20%），一線方案可選含鉍四聯(lián)療法（如無鉍劑或有鉍劑禁忌者，可選序貫療法或伴同療法）；二線方案可選左氧氟沙星三聯(lián)療法；不論克拉霉素耐藥率如何，三線方案均宜根據(jù)藥敏選擇抗生素。已有證明，鉍劑還有助于克服HP對(duì)克拉霉素和甲硝唑耐藥。目前多推薦含鉍四聯(lián)療法（但日本不推薦鉍劑），療程10-14d，HP根除率明顯提高（遵循方案分析為98.8%，意向性分析為92.7%，n=357例）。因?yàn)樽笱醴承悄退幝噬哐杆佻F(xiàn)已較少推薦，含四環(huán)素、呋喃唑酮（劑量不＞0.4g/d）方案因胃腸道反應(yīng)突出而患者依從性差。對(duì)于Q-Tc間期延長的老年患者，使用克拉霉素和左氧氟沙星應(yīng)謹(jǐn)慎。

有人建議，HP根除治療可與抑酸治療同時(shí)進(jìn)行或先行根除HP后再行抑酸治療[12]。但是，先行抑酸治療而不根除HP，HP仍會(huì)刺激“酸分泌”，胃粘膜炎癥難以恢復(fù)而導(dǎo)致抑酸效果不佳；相對(duì)弱堿環(huán)境下的HP總體生長不活躍，造成隨后的抗生素療效降低。因此，我們主張根除HP與抑酸治療同時(shí)進(jìn)行。

3 再次根除HP的時(shí)機(jī)探討

耐藥基因突變，加上HP球形變（coccoid phenotypes）、基因型、宿主基因多態(tài)性、治療方案不當(dāng)?shù)纫蛩兀笻P根除率大幅下降，導(dǎo)致HP耐藥而成為當(dāng)前處理HP感染的最大難題。HP反復(fù)根除治療失敗造成醫(yī)療資源極大浪費(fèi)，增加抗生素不良反應(yīng)和患者身心損害（如恐癌心理）外，還必將進(jìn)一步加重耐藥。因此，提高首次HP根除率十分重要。在HP根除治療前要先獲得患者抗生素耐藥信息（細(xì)菌耐藥表型和基因型、是否發(fā)生球形變、患者PPI代謝類型等），再根據(jù)耐藥結(jié)果針對(duì)性選擇抗生素[13]。對(duì)于難治性HP感染，可進(jìn)行HP球形變檢測和HP全基因組測序。多次反復(fù)根除HP失敗者，建議3-6月后再進(jìn)行根除治療，且療程可適當(dāng)延長。對(duì)未開展HP培養(yǎng)的地區(qū)，難治性病例也可采用伴同療法。也可加用中醫(yī)中藥。

由于抗生素、鉍劑或PPI治療期間，復(fù)檢可致HP假陰性結(jié)果，故HP復(fù)檢應(yīng)在停用前述藥物≥4wk后進(jìn)行。如HP轉(zhuǎn)為陰性，則認(rèn)為HP被根除；如仍為陽性則認(rèn)為HP根除失敗（包括根除治療10-14d后檢測的HP陽性者）。據(jù)美國DDW報(bào)告，根除HP治療失敗6月后的HP再次根除率為70%左右，而1月和3月的再次根除率僅為30%。有人將HP根除失敗者再次根除時(shí)間（均采用補(bǔ)救方案）分為7-10d組、1月后組和6-12月后組，結(jié)果顯示6-12月后組再根除率最高。因此，主張?jiān)俅胃鼿P的時(shí)機(jī)應(yīng)為上次HP根除失敗后6月。

據(jù)研究，多次HP根除失敗除細(xì)菌耐藥（球形變）外，也與患者不正規(guī)服藥（如錯(cuò)服、漏服、不足量、未完成成療程）及錯(cuò)誤用藥等相關(guān)。HP發(fā)生球形變除接觸抗生素外，還與多種因素有關(guān)（如氧濃度增加、pH值變化、營養(yǎng)不良、長時(shí)間體外培養(yǎng)等）。體外研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的抗生素更易誘發(fā)HP球形變的發(fā)生。HP發(fā)生球形變后可能更有利于細(xì)菌生物膜的形成（保護(hù)細(xì)菌），從而導(dǎo)致HP耐藥。在生物膜內(nèi)生長的細(xì)菌，可能誘發(fā)或加重感染，導(dǎo)致HP長期存在和慢性感染，并有利于傳播和增強(qiáng)對(duì)宿主的致癌作用。目前認(rèn)為，發(fā)生球形變的HP可以兩種形式存在：一是已經(jīng)死亡或變性，二是雖未死亡但不能或很難培養(yǎng)傳代的非生長活躍期HP。在停用抗生素2-4wk或更長時(shí)間后，發(fā)生球形變的HP可恢復(fù)原來的生長活性。這種發(fā)生球形變的HP不僅是導(dǎo)致根除失敗的原因，而且還具有傳染性。有報(bào)道，生物膜中球形變的HP在淡水中可存活1年，而且對(duì)人體感染的持續(xù)性可能與遺傳變異和生物膜形成相關(guān)[14-15]〕。因此，根據(jù)HP球形變的恢復(fù)時(shí)間，有主張?jiān)俑龝r(shí)間為根除失敗后的2-3月。也有建議根除HP治療10-14d后檢測HP陽性（HP未清除）者，在停用抗生素2wk后再進(jìn)行一次根除，以提高根除效果。

4 HP根除治療對(duì)腸道微生物的影響研究

過去，曾有經(jīng)典三聯(lián)療法根除HP引起短暫腸道菌群失調(diào)的報(bào)告。總體來講，有關(guān)HP根除治療對(duì)胃腸道微生物影響的研究尚不充分。

最近，He等[16]采用14d四聯(lián)療法根除HP治療后的胃腸道微生物觀察結(jié)果，令人興奮。通過采集糞便標(biāo)本（健康對(duì)照組，n=7例）、胃粘膜和糞便標(biāo)本（HP根除組，n=10例）作16SrRNA基因的測序分析發(fā)現(xiàn)，Owk與健康對(duì)照組無顯著差異，4wk和24wk逐漸接近健康對(duì)照組。有益菌增加，有害菌減少，疾病相關(guān)途徑關(guān)閉；Alpha及Beta微生物多樣性在6wk和第24wk之間無顯著差異。證明HP根除后可恢復(fù)而不是破壞胃腸道微生物的平衡，從預(yù)防HP相關(guān)性疾病，特別是胃癌的發(fā)生。

總之，由于HP耐藥率增高而增加了HP根除的難治性，如何提高HP根除治療特別是首次根除HP的成功率特別重要。對(duì)于多次HP根除失敗的患者，應(yīng)結(jié)合藥敏采用含鉍四聯(lián)療法規(guī)范治療，并注意選用優(yōu)效PPI（如雷貝拉唑、埃索美拉唑等）和避免應(yīng)用未經(jīng)廣泛證實(shí)對(duì)HP有效的抗生素。