電子煙相關性肺損傷病理研究現狀

方三高，陳真偉，魏建國

1 概述

電子煙(electronic cigarettes/E-cigarettes)屬于電子尼古丁傳輸系統(electronic nicotine delivery systems, ENDS)，包括霧化器(vapes)、蒸發器(vaporizers)、霧化筆(vape pens)、水煙筒筆(hookah pens)、電子水煙袋(e-hookahs)、電子煙斗(electronic pipes/e-pipes)、類香煙(cigalikes)、電子液/電子果汁(e-liquid/e-juice)等[1-5]，最初作為替代品用于戒煙。其商品名目繁多，據統計，截止到2018年已有超過288種模型、15 500種不同的產品[6]，絕大多數具有模仿傳統香煙外形、維護吸煙感覺、釋放汽化煙霧的共同特征，被設計成工藝品、時尚品、功能品如U盤、鋼筆、熒光筆、手機等，外觀精美，攜帶方便，目前已經升級為第四代[7]。首創者為美國工程師吉爾伯特(Gilbert)，1963年申請并獲得“無煙氣、非煙草卷煙”的專利，當初并未取得商業上的成功，直到2003年，韓力藥劑師申請并獲得了“一種非可燃性電子霧化香煙”的發明專利而由此引起的，被投資者看中，進行投產并獲利[8]。我國為全球最大的電子煙生產國和出口國，2017年消費人數達740萬，而由此引起的電子煙相關性肺損傷(Vaping-associated lung injury/Vaping-associated pulmonary injury, VALI/VAPI)應加以重視，其在美國已經成為非常嚴重的流行病[2,9]。我們應及時了解其臨床病理特點，有助于精準診治。

2 病因學

VALI/VAPI是一種通過電子霧化吸入尼古丁、四氫大麻酚、大麻二酚等活性物質產生的氣溶膠而引起的嚴重呼吸系統疾病，病變與使用電子煙密切相關，所有患者都有近期直接吸食或接觸電子煙史。盡管不含或僅含少量可燃性香煙存在的焦油或其他一些致癌物，但四氫大麻酚油或精油可引起超敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis, HP)，蒸汽加熱可造成金屬煙霧熱和聚合物煙霧熱等熱灼傷，富含油脂的添加劑可導致外源性類脂性肺炎(exogenous lipoid pneumonia, ELP)。超細顆粒、揮發性有機化合物如丙二醇、甘油、多環芳烴、亞硝胺，金屬錳和鋅、含有二乙酰和2,3-戊二酮的調味劑等單獨或與其他物質協同作用，引起彌漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage, DAH)、急性嗜酸性粒細胞增多肺炎(acute eosinophilic pneumonia, AEP)等。實驗表明[1,10]，電子煙可改變肺纖毛細胞、產黏液細胞和棒狀細胞的生理狀態，纖毛減少，鱗化增加，降低對感染的抵抗。

3 流行病學

2016～2017年四川省成人煙草流行現況調查[11]顯示，電子煙使用率為0.80%；而2019年海口市煙草流行狀況調查[12]顯示電子煙使用率為0.72%。但國內煙民基數龐大，電子煙危害不容忽視。電子煙2007年進入美國市場，到2014年已經成為美國年輕人中最常用的煙草產品。2017～2018年美國高中生使用電子煙的比例從11.7%增加到20.8%[1]。大麻合法化，定制特別而便捷的電子器具成為一種時髦，這種新型流行病已演變成公共衛生危機。來自伊利諾伊州的數據顯示，2019年VALI的平均就診率是2018年同期的2倍[13]。截至2019年11月5日，疾控中心報告了2 051例VALI，24個州有39例患者死亡，其中最小的患者僅13歲[14]。

4 臨床表現

患者一般在癥狀發作前90天內使用電子煙相關產品，最常見的是含有四氫大麻酚的精油(84%)，83%為男性[4]，患者中位年齡19歲(16～53歲)。呼吸道癥狀有呼吸急促(87%)、咳嗽(83%)和胸痛(55%)，大多數患者呼吸困難，部分發展為嚴重的急性呼吸窘迫綜合征；胃腸道癥狀包括惡心(70%)、嘔吐(66%)、腹瀉(43%)和腹痛(43%)；所有患者出現一種或多種體質癥狀，最常見的是主觀發燒(81%)[13]。

5 影像學特征

胸部X光片顯示雙肺浸潤，最典型的CT表現為小葉及其周圍斑駁分布的毛玻璃樣結節，主要在中下葉?？沙霈F類似機化性肺炎“逆光暈征(reverse halo sign)”或“環礁征(atoll sign)”[6,15]。有的呈結節狀或“老樹發新芽般浸潤(tree-in-bud infiltrates)[14]”。

6 病理改變

6.1 鏡檢不論是支氣管肺活檢，還是開放性肺活檢，大多數病例表現出以氣道為中心的急性肺損傷，表現為機化性肺炎(organizing pneumonia, OP)、彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage, DAD)、無法分類的急性肺損傷及其不同模式的組合。OP常伴有嚴重的細支氣管炎，引起DAH，上皮脫落，細支氣管黏膜水腫，肺泡中可出現泡沫樣組織細胞及空泡狀巨噬細胞集聚。OP和(或)DAD常見特征包括纖維母細胞性栓子及透明膜形成、間質增寬、Ⅱ型肺泡細胞增生。肺泡腔內纖維素性滲出形成特征的蛇形或息肉狀纖維母細胞性栓子(馬森小體“Masson bodies”)[3]。有的氣道間隙伴局灶性急性炎細胞浸潤及慢性間質性炎，但并不具有特異性。中性粒細胞增多明顯，但嗜酸性粒細胞很少。DAD與OP區域混合形成混合性急性肺損傷，透明膜形成以及纖維母細胞性肺泡間隔增寬，而AEP表現為肺泡間隙和間質中彌漫性嗜酸性粒細胞浸潤。

6.2 免疫表型免疫組化標記顯示由CD3陽性T細胞和很少的CD20陽性B細胞組成[3]。所有情況下氣道間隙中都存在數量不等的CD68陽性巨噬細胞，但這一特征并不突出，與典型的外源性脂質性肺炎中觀察到的粗空泡狀胞質特征不同，缺乏多核巨細胞包圍的組織間脂質沉積物。

6.3 特殊染色支氣管肺泡灌洗標本的細胞學油紅O染色，證實了氣道間隙存在富含脂質的巨噬細胞——載脂巨噬細胞(lipid-laden macrophages, LLM)，表現為具有組織細胞樣圓形核的大細胞，大小不一或融合，胞質充滿橙紅色小圓滴，數量不定，可很小，幾乎無法辨認；也可很大，使核偏位，以至于使細胞的整個細胞質不透明，但沒有類脂性肺炎包涵粗大空泡的巨細胞。LLM尚未設置臨界值，檢測的靈敏度為57%～100%，特異性為57%～89%，僅具有提示作用[2,16-17]。

7 診斷

VALI/VAPI的診斷需要臨床、影像學與病理相結合，有條件可舉行多學科協作(MDT)。2019年8月30日疾控中心[5]制定的診斷標準為：在癥狀發作前90天內使用電子煙類產品為必備條件；X線上肺部浸潤或CT上出現毛玻璃樣結節；初次檢查時無肺部感染。流感病毒PCR反應陰性。所有其他呼吸道傳染病測試如肺炎鏈球菌、軍團菌、人免疫缺陷病毒(HIV)相關的機會性呼吸道感染必須除外；患者沒有心臟病、風濕性或腫瘤性疾病等其他證據可替代診斷。作為臨床排除性診斷，其癥狀與某些傳染病及其他肺病相重疊，詳細了解患者病史非常重要。

8 鑒別診斷

VALI的急性肺損傷，不論是OP還是DAD，其病理改變是非特異性的[18-19]，呈現泡沫狀外觀的巨噬細胞胞質富含脂質空泡，需與ELP/脂質性肺炎[20]及某些病毒性肺炎相鑒別，它們極為相似，需臨床、影像及病理相結合，并借助于流行病學調查與病因溯源方可診斷。病毒性肺炎鏡下發現病毒性包涵體具有一定的提示作用，而抗體或核酸檢測可提供直接證據。

9 治療

疑似VALI患者應進行胸片檢查，對于血氧飽和度<95%或呼吸窘迫者，建議住院治療[22]。停止使用電子煙后，部分患者癥狀得到改善，但絕大多數住院患者在接受大劑量糖皮質激素治療后得到康復，僅極少數患者因呼吸衰竭死亡。

10 預防

對于電子煙肆虐，世界各國采取了不同的管理措施。美國于2016年依據“家庭吸煙預防和煙草控制法”將電子煙定義為其他煙草制品，日本將其列為煙草制品進行管制，而巴西、新加坡等國則明令禁止銷售電子煙。2018年10月10日，我國香港稱將全面禁止電子煙及其他新型煙草產品。2018年8月28日，國家市場監督管理總局、國家煙草專賣局聯合發布《關于禁止向未成年人出售電子煙的通告》，2019年11月1日發布《關于進一步保護未成年人免受電子煙侵害的通告》，敦促電商平臺下架電子煙產品，拉開了抗擊VALI的序幕。持續增加的病例及累積死亡例數的不斷攀升，人們已經意識到VALI是一種新型瘟疫[21-23]。