PTBP3在惡性腫瘤中的研究進展

王 娟，黃小英，黃炳臣，吳雪銘，蘇群英，林 潔，黃永秩，梁家東，龍喜帶

惡性腫瘤是人類死亡常見的原因之一，目前尚未找到有效的方法來解決這一世界難題。文獻報道人類基因90%以上存在著選擇性剪接現象，且多種惡性腫瘤的發生涉及選擇性剪接的異常[1-2]。多嘧啶結合蛋白3(polypyrimidine tract-binding protein 3, PTBP3)是選擇性剪接調控蛋白hnRNP家族剪接因子PTBP1的同源蛋白，是一種RNA結合蛋白。目前，越來越多的研究發現PTBP3與多種惡性腫瘤的發生密切相關，然而目前的研究成果還不能揭示其全部功能，且其在惡性腫瘤中的具體機制仍不清楚。該文針對PTBP3在惡性腫瘤中的研究進展作簡要綜述，旨在為腫瘤治療提供新的選擇。

1 PTBP3的結構特征及功能

PTBP3是選擇性剪接調控蛋白hnRNP家族中的成員，是一種RNA結合蛋白，定位于9號染色體，具有4個RNA結合區域，相對分子質量為5.6×104，最初被稱為分化調節因子ROD1[3-5]。目前，越來越多的研究發現PTBP3存在于肺、胰腺、前列腺、胃、乳腺等細胞中。Yamamoto等[6]在大鼠造血細胞中發現PTBP3過表達能阻滯佛波醇酯和丁酸鈉對K562白血病細胞的誘導分化作用，但不影響其增殖。Brazo等[7]發現PTBP3在無義介導的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)中同樣具有重要作用，其作用與上游編碼突變體UPF1、UPF2類似。有學者[8-9]認為PTBP3與PTBP1在細胞核中有調節mRNA選擇性剪接的作用，然而在細胞質中PTBP3對mRNA的穩定及翻譯比PTBP1更為重要。Marnef等[10]發現PTBP3與線粒體中的tRNA(Thr)具有相互作用。Liang等[11]發現PTBP3通過調節PTBP1來影響BCL-x的表達。Fasanaro等[12]發現PTBP3表達增強時可誘導HEK293細胞的死亡。迄今為止，有關PTBP3的研究相對較少，其生物學作用未能受到學者的足夠重視。

2 PTBP3與惡性腫瘤的關系

2.1 PTBP3與乳腺癌乳腺癌是女性最為常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著女性的生命健康[13]。Hou等[14]發現PTBP3在乳腺癌組織中高表達，且與淋巴結轉移、分化程度、TNM分期和患者的5年總體生存率顯著相關，進一步研究發現PTBP3通過介導ZEB1促進乳腺癌上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)，并促進乳腺癌侵襲和轉移。

2.2 PTBP3與膠質母細胞瘤Zhang等[15]發現與正常腦組織相比，PTBP3在膠質母細胞瘤(glioblastoma, GBM)中表達下調。當抑制miR-210表達的同時敲低PTBP3發現使用miR-210抑制劑干預后GBM細胞增殖減少、凋亡增加。因此，學者認為miR-210促進GBM細胞增殖、抑制凋亡的作用是通過降低靶基因PTBP3的表達實現的。該研究結果表明PTBP3為miR-210的一個靶標，參與GBM的進展，可為GBM的治療提供新的潛在治療靶標。

2.3 PTBP3與胃癌胃癌是常見的惡性腫瘤之一，占全球癌癥死亡的第2位[16]。Chen等[17]采用免疫組化法分析PTBP3在正常胃組織和胃癌組織中的表達水平，結果發現PTBP3在胃癌組織中高表達，PTBP3可促進人胃癌MKN45細胞增殖并抑制其分化。Liang等[18]發現PTBP3在胃癌組織和癌細胞株中的表達一致，即PTBP3 mRNA表達上調。他們進一步發現PTBP3能通過HDAC6、Akt、TYMS途徑調節多藥耐藥相關蛋白的表達，降低胃癌細胞對化療藥物5-FU的敏感性。陳彬等[19]發現PTBP3促進移植瘤生長的作用與其上調MKN45細胞中BCL-2、Stat3的表達有關。他們進一步研究發現以健脾為主的中藥復方WCA抑制人胃癌細胞生長的機制與下調PTBP3 mRNA的表達有關。楊立彥[20]對胃癌組織和癌細胞株中PTBP3的表達進行分析，發現PTBP3表達與腫瘤TNM分期、組織學分化程度相關。敲減PTBP3表達可使其同源蛋白PTB表達上調，從而影響BCL-2L1基因pre-mRNA的選擇性剪接，促進了該基因促凋亡剪接異構體BCL-xS的表達，進而誘導了細胞凋亡的發生；抑制PTBP3的表達可上調組蛋白去乙酰化酶6(histonedeacetylase 6, HDAC6)的表達，從而抑制Akt蛋白的磷酸化；敲減PTBP3時TYMS的表達下降、胃癌細胞周期阻滯于S期。因此，PTBP3可以作為胃癌治療的新靶點，靶向抑制PTBP3可提高胃癌患者的生存率。

2.4 PTBP3與肺癌Ooi等[21]發現肺鱗狀細胞癌組織中PTBP3表達明顯高于癌旁組織及正常肺組織，提示該基因參與肺鱗狀細胞癌的發生。Tano等[22]發現沉默PTBP3能明顯抑制肺癌細胞的遷移能力。因此他們認為PTBP3是一種與細胞運動能力相關的基因，而MALAT-1正是通過調控與細胞運動相關基因的表達來促進肺癌轉移。因此，PTBP3可作為肺癌治療的一個新選擇。

2.5 PTBP3與肝癌Yang等[23]通過RNA免疫沉淀(RIP)、FISH和qRT-PCR多種方法證實了PTBP3促進肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)細胞增殖、浸潤和轉移，且NEAT1-1、NEAT1-2和miR-612的表達情況由PTBP3的表達來決定。研究表明PTBP3與NEAT1呈正相關、與miR-612呈負相關。此外，他們還發現PTBP3通過調節HCC中的剪接變體(NEAT1_1、NEAT1_2和miR-612)的平衡來促進HCC細胞惡性生長和轉移。由此可知靶向抑制PTBP3可提高HCC患者的生存率，其可作為HCC臨床治療的新靶點。

2.6 PTBP3與胰腺癌Ma等[24]發現PTBP3在胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)中表達上調。此外，實驗亦發現PTBP3通過ATG12上調促進PDAC的惡性增長和低氧誘導的化學耐藥性。因此，PTBP3為胰腺癌患者耐藥性的標志物。

2.7 PTBP3與結直腸癌Hou等[25]發現PTBP3在結直腸癌中表達升高，PTBP3高表達則與患者5年總體生存率和無病生存率差相關，且促進腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲。研究發現PTBP3通過直接結合5′UTR HIF-1α mRNA和激活HIF-1α的翻譯來增強HIF-1α蛋白表達。上述研究結果提示PTBP3可能為結直腸癌的一種新型致癌基因，可作為結直腸癌患者復發及預后的一種預測性生物標志物。

2.8 PTBP3與前列腺癌Kubiak等[26]的實驗發現PTBP3在前列腺癌細胞系中的表達明顯升高。他們發現了位于上游63 kb和下游48 kb的兩個元件能特異地與PTBP3啟動子相連；首次揭示了-63 kb和+48 kb位點與PTBP3啟動子之間的長距離染色質相互作用調節該基因在前列腺癌細胞中的表達。

3 小結與展望

綜上所述，雖然PTBP3在肺癌、肝癌、胰腺癌等惡性腫瘤中起到促癌作用，但在GBM中起到抑癌作用，可見PTBP3在不同腫瘤中表達水平不同，猜測這可能與選擇性剪接的組織及環境依賴性密切相關，相關機制有待進一步深入研究[27]。目前，隨著癌癥患病率的升高及預后的不理想，對PTBP3的研究應擴大到HDAC6、Akt、TYMS等信號通路，從而來調節多藥耐藥相關蛋白的表達，降低腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，延長患者的生存時間。因此，PTBP3將是一個具有潛在應用價值的腫瘤標志物，為未來靶點治療提供新思路。