老年患者腹部手術羅庫溴銨間斷靜注與持續輸注的藥效學比較的研究

陸治杏，黃貞玲，王珊娟，杭燕南，聞大翔

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院麻醉科，上海200001

目前臨床麻醉中最常用的中效非去極化肌肉松馳藥羅庫溴銨具有起效迅速、恢復快、心血管不良反應小、無明顯組胺釋放[1-2] 等優點，并且有特效拮抗藥布瑞亭 （舒更葡糖鈉，sugammadex）。老年患者由于全身臟器功能減退和術前各種并存癥對肌肉松弛藥的代謝可能造成一定的影響，尤其是中時效肌肉松弛藥，持續輸注是否會影響肌肉松馳效應的消除需要進一步研究。本研究旨在比較老年患者腹部手術中單次靜注與持續輸注羅庫溴銨兩種不同給藥方式的藥效學差異，為老年手術患者如何選用肌肉松弛藥給藥方法提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月—2015年1月于上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院在全身麻醉下行腹部手術（胃癌根治術24 例，結腸癌根治術23 例，直腸癌根治術9 例，其他腹部手術4 例）的60 例老年患者。年齡65～80 歲，平均（71.4±4.8）歲，其中男性32 例，女性28 例。對照組年齡65～80 歲，平均（72.5±4.5）歲；觀察組年齡65～80 歲，平均（70.3±5.1）歲。納入標準：（1）年齡≥65 歲；（2）ASAⅠ～Ⅲ級；（3）體質量指數（BMI）18～25 kg/m2；排除標準：（1）有明顯肝腎功能異常；（2）有神經肌肉功能障礙或疾病；（3）內環境紊亂；（4）曾用過如硫酸鎂等影響肌肉松弛藥作用的藥物；（5）體溫不正常；（6）溴化物及凝膠電極過敏；（7）神志欠清；（8）預計插管困難。有以上情況之一均排除。本實驗通過上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院倫理委員會批準，并簽署知情同意書。2組患者在年齡、BMI、性別比例方面差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者一般資料

1.2 麻醉方法 60 例患者按數字隨機分成對照組（30例）和觀察組（30 例），術前禁食禁水12 h，不使用術前用藥。入室后監護儀監測血壓（BP）、心率（HR）和氧飽和度（SpO2）。局部麻醉下行深靜脈及動脈（有創血壓監測）穿刺。麻醉誘導：經深靜脈依次注射咪達唑侖0.05～0.1 mg/kg、異丙酚1～2 mg/kg、芬太尼3～5g/kg，等患者入睡，睫毛反射消失后進行定標，完成后經靜脈注射2ED95 劑量的羅庫溴銨（0.6 mg/kg），T1 到達最大抑制后行氣管內插管。麻醉維持：經深靜脈使用微量泵輸注異丙酚2～6 mg/ （kg·h）及瑞芬太尼0.01～0.05g/ （kg·h），維持生命體征在正常范圍內波動。對照組：T1 到達10%時，單次經靜脈注射0.2 mg/kg 的羅庫溴銨，于腹膜縫合完畢后停止給藥。觀察組：T1 到達10%時即泵入羅庫溴銨，起始泵速為12g/kg/min，之后根據T1 值調節泵注速度，以最慢速度使T1 維持在不超過10%的水平，手術進行至傷口縫完即停止輸注。術畢入PACU，繼續監測肌張力，2組患者均自然蘇醒，麻醉醫師根據臨床經驗拔除氣管導管。呼吸頻率恢復至14～22 次/min，脈搏氧飽和度＞95%，動脈血二氧化碳分壓＜45 mmHg且TOF＞0.9 時出PACU。

1.3 肌肉松馳藥效應監測及記錄指標 用TOF Watch SX 肌張力監測儀（Organon 公司，荷蘭），電極放置于左前臂腕上尺神經兩側。靜脈使用肌肉松馳藥之前給予50 Hz 持續5 s 的強直刺激（PTC），停頓3 min后調整前臂、手腕、手指并再次固定后進行自動定標，T1 在（100±10）%范圍內視為成功。采用TOF 監測肌張力，保持監測部位溫度≥32℃。記錄指標：手術持續時間、誘導后T1 首次恢復至10%時間，對照組最后1 次給藥及觀察組停止持續給藥至TOF 恢復到70%時間，恢復指數RI（TOF 從25%恢復至75%的時間），TOF 從70%恢復至90%的時間，最后1 次給藥及停止持續輸注至拔管時間，PACU 停留時間，羅庫溴銨用藥量及平均給藥速度。

1.4 統計學分析 應用SPSS16.0 統計軟件，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較用兩獨立樣本t 檢驗，計數資料用例及百分率表示，采用卡方檢驗,以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肌肉馳松維持及消除情況 對照組與觀察組手術時間、T1 第1 次恢復至10%的時間、TOF 從70%恢復至90%的時間差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組停藥后至TOF 恢復至70%的時間、PACU 停留時間短于對照組組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組恢復指數（RI）優于對照組，觀察組總用藥量和平均給藥速度小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者肌肉松馳維持和消除情況

3 討論

全身麻醉維持期大多根據手術需要或麻醉醫師自身經驗采用分次間斷注射給予羅庫溴銨[3] 的方法來維持肌肉松馳，但分次靜脈用藥易造成給藥時血藥濃度劇烈波動，難以確定給藥間隔時間，使得肌肉松馳效果不好，停藥時機也難以掌握，這不僅可能會對手術操作造成影響或引起術后蘇醒期延長，若想取得滿意的肌肉松弛效果，必須隨時觀察肌肉松馳監測結果，又要頻繁追加肌肉松弛藥，在單人管理的全身麻醉中有可能造成顧此失彼的局面。因此，麻醉維持期間斷靜脈靜注射肌肉松弛藥的方法適用于術中只需追加不超過2 次的肌肉松弛藥或手術時間不超過1.5 h 的手術。從理論上講，在較長時間的手術過程中如果持續靜脈輸注中時效非去極化肌肉松弛藥，血藥濃度會逐漸升高，引起藥物蓄積，但如果根據肌張力監測數據隨時調整泵入速率,使血中羅庫溴銨的濃度處于穩定水平，就可以取得更滿意的肌肉松馳效應且持續輸注操作簡便，術后肌肉松馳效應消除快，不會引起藥物蓄積，患者蘇醒延遲。Miller 等[4] 的研究中指出，持續輸注羅庫溴銨＞3.5 h 不會造成藥物蓄積。本實驗選擇的病例為手術時間較長的腹部手術，對肌肉松馳要求高，需維持T1＜10%，雖然是以最慢的速度輸注羅庫溴銨，但用藥量還是較大，所以若持續輸注給予中時效肌肉松弛藥，肌張力監測尤為重要，以免發生肌肉松馳藥作用蓄積。若使用閉環輸注系統，則可以更精確地以最小泵速維持滿意肌肉松馳[5]，實現個體化用藥，但是閉環輸注系統對肌肉松馳監測軟件要求高，并且需建立完善的藥代動力學模型，更新型的閉環反饋系統控制肌肉松弛藥的輸注方法仍在不斷研發過程中，以期獲得智能化更高，更能適應不同生理病理狀態以及個體差異的控制器，使麻醉過程更安全、有效和簡便[6]。

老年人的生理學改變可導致肌肉松弛藥的藥代動力學改變，羅庫溴銨的代謝隨年齡的增長而減慢[7]。年齡成為影響非去極化肌肉松弛藥效應及消除的重要因素。羅庫溴銨多數以原形經膽汁排泄，少量經腎臟隨尿液排出。老年患者肝、腎血流量明顯減少，肝腎功能受損或儲備功能降低，羅庫溴銨排出緩慢，消除半衰期延長，影響它的清除和代謝。與青年人比較，老年人羅庫溴銨的起效時間相似，但肌肉松馳作用消退的時間延長[8]。本研究發現術中持續靜脈輸注羅庫溴銨不但能夠減少總用藥量，而且肌肉松馳效應消除時間也明顯縮短。低溫是影響老年患者肌肉松馳效應及消除的另外一個重要因素[9]，老年患者圍術期容易發生低體溫，本研究主要通過調節環境溫度使患者體溫正常以及通過對局部進行保溫使監測部位溫度≥32℃，排除低溫對羅庫溴銨起效及消除的影響，保證實驗結果的靈敏和準確[10]。無論采取何種給予肌肉松弛藥的方式，術后都有可能發生殘余作用，尤其是老年患者。研究表明，由于沒有做到常規監測，術后肌肉松馳藥殘余問題經常發生，肺部并發癥發生率增加甚至影響患者預后[11-12]。于布為等[13] 的一項多中心研究發現擇期腹部手術在氣管拔管時肌松殘余發生率為57.8%。術中及術畢拔管前后進行肌張力監測，指導拮抗劑的使用以降低術后殘余作用的發生率，本研究中蘇醒期未使用拮抗劑，患者均自然蘇醒。

綜上所述，本研究中兩種給藥方式應用于老年患者腹部手術都能取得滿意的肌肉松弛作用，且尚未發現因持續靜脈輸注給藥產生的蓄積作用。相反,持續輸注可減少羅庫溴銨用藥量，肌肉松馳效應穩定，術后蘇醒也較快，所以在較長手術麻醉中,尤其是老年腹部手術,麻醉維持時應用中時效非去極化肌松藥如羅庫溴銨,推薦使用方便和安全有效的持續靜脈輸注給藥方式，但強調必須在肌張力監測指導下調節輸注速率以取得最佳肌肉松弛作用且不產生藥物蓄積。