術前眶額回自發活動降低與老年患者術后神經認知恢復延遲相關

姜兆舜，張細學，蔡雨汐，張輝標，張學林，姜翀弋，林光武，顧衛東

1.復旦大學附屬華東醫院麻醉科，上海200040；2.復旦大學附屬華東醫院胸外科，上海200040；3.復旦大學附屬華東醫院普外科，上海200040；4.復旦大學附屬華東醫院放射科，上海200040

神經認知恢復延遲（delayed neurocognitive re- covery,DNR）是老年患者術后30 d 內常見的中樞神經系統并發癥。患者主要表現為注意力、工作記憶、學習能力以及空間定向能力等多個認知領域的衰退[1]。DNR 發生率較高，但是目前仍然缺篩查DNR 高危患者的有效方法。近年來有研究發現，術后發生認知功能障礙的患者，術前可能已經存在亞臨床癥狀的認知功能損害，這提示DNR 患者在手術前可能存在腦結構和腦功能的異常改變。

近年來，靜息態功能磁共振（resting-state functionalmagnetic resonance imaging,rs-fMRI）已被廣泛運用于神經退行性疾病和認知功能的研究。其中，低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）分析反映大腦局部腦區自發活動的強度，而分數低頻振幅（fraction ALFF，fALFF）是在ALFF 的基礎上除以全頻段振幅，可進一步抑制生理噪聲，因而有更高的敏感度和特異性[2]。目前多種認知功能障礙疾病都已采用fALFF 方法探索其腦功能的特征性改變，如輕度認知功能障礙和阿爾茨海默病等[2-3]。本研究采用fALFF 方法探索術后DNR 患者術前是否已存在局部腦區自發活動的異常改變，從而尋找DNR 患者術前腦功能的影像學特征性改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年9月—2019年2月在復旦大學附屬華東醫院行非心臟大手術的老年患者，所有患者或其家屬均已在手術前簽署知情同意書。本研究通過華東醫院倫理委員會審核。

入選標準：（1）非心臟大手術（預期手術時間＞2 h）；（2）年齡≥60 歲；（3）ASA 分級為I～III 級；（4）簡明精神狀態量表（mini-mentalstate examination，MMSE）大于24 分；（5）右利手患者。滿足所有入選標準即入選。排除標準：（1）體內有金屬植入物而無法進行MRI 檢查的患者；（2）受教育時間＜6年；（3）存在精神心理疾病、神經系統疾病、肝腎功能障礙以及腦血管意外史的患者；（4）服用安定、抗焦慮等精神類藥物的患者；（5）有心臟或顱腦手術史；（6）存在語言交流、視力或聽力障礙的患者[4]。

1.2 認知功能評估 術前1～3 d 和術后7～14 d 對所有患者進行神經心理學測試。另從手術患者家屬中選擇年齡、教育水平與入選患者相匹配的志愿者30 例，作為健康對照組，以校正手術患者術前和術后2 次測試形成的學習效應。

神經心理學測試包括：MMSE、循跡連線實驗A（trail making test-part A,TMT-A）、數字廣度測試（digit span forwards/backwards,DSF/DSB）、數字符號測試（digit symbol substitution test,DSST）和詞匯流暢性測試（verbal fluency test,VFT）。采用Z 分法來判定術后是否發生DNR [5]。Z 分法的計算方法為每個受試患者某項神經心理學測試的基線分數減去術后分數，再減去健康對照組此項測試前后兩次分數差值的均值，其差值再除以健康對照組此項測試前后兩次分數差值的標準差。綜合Z 分計算方法為某受試患者各項測試的Z 分相加總和，除以健康對照組Z 分相加總和的標準差。根據Z 分法的判定標準，當患者2 項或2 項以上測試的Z 分或者綜合Z 分＞1.96 時，則判定該患者術后發生DNR [4]。

1.3 磁共振數據采集 手術患者于術前1 d 采用SIEMENS Skyra 3.0T MRI 系統行頭顱MRI 掃描。掃描前固定受試者頭部，囑受試者保持安靜閉眼仰臥。通過MPRAGE 序列采集高分辨率3DT1 加權結構像。掃描參數：TR=1 900 ms，TE=3.57 ms，層厚=1.0 mm，層數=176，翻轉角=9°，體素=1 mm×1mm×1 mm。通過平面回波成像序列采集rs-fMRI圖像。掃描參數：TR=3 000 ms，TE=30 ms，層數=35，層厚=4.0 mm，體素=3.4 mm×3.4 mm×3.4 mm，翻轉角=90°。

1.4 rs-fMRI 圖像預處理及fALFF 計算 將前期掃描的所有磁共振原始數據在SPM12 軟件包和Restplus1.8軟件包進行預處理。數據的預處理主要包括轉換數據格式、剔除前5 個時間點、時間差異校正、頭動校正、空間標準化、空間平滑、低頻濾波，去線性漂移、回歸噪聲變量。將濾波后的信號進行傅立葉變換，從而得到0.01～0.08 Hz 的ALFF 值。fALFF 的計算方法為ALFF 值的總和除以全頻段（0～0.25 Hz）振幅總和值[6]。

1.5 病例-對照匹配 本研究為1∶1 匹配巢式病例-對照研究。為均衡組間基線資料，減少混雜因素對研究結果的影響，采用SPSS 22.0 軟件對DNR組與非DNR組進行1∶1 匹配。匹配條件是性別、受教育水平相同，年齡±3 歲。

1.6 統計學分析 所有資料數據均采用SPSS 22.0 軟件進行分析，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s） 表示，組間比較采用雙樣本t 檢驗；不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數）表示，組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗。計數資料以例數和百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。以神經心理學測試術前得分作為協變量，使用協方差分析比較2組受試者術后各項神經心理學測試成績的差異。P＜0.05 認為差異有統計學意義。

采用Restplus1.8 軟件對2組受試者的fALFF 統計圖進行雙樣本 檢驗。 檢驗結果經過FDR（false discovery rate）多重比較校正，體素水平（voxel level）＜0.001 且團塊水平（cluster level）＜0.05 為差異有統計學意義。

提取存在顯著差異腦區的fALFF 值，將其與其他所有基線資料進行單因素Logistic 回歸分析。其中P＜0.1 的變量進一步做多元Logistic 回歸分析，尋找術后DNR 的獨立預測因素[7]。

2 結果

2.1 患者一般情況 本研究共納入74 例患者，年齡60～78 歲，平均（65.4±4.7）歲，其中男性41 例，女性33 例。16 例患者術后發生DNR，58 例患者術后未發生DNR，DNR 發生率為21.6%。DNR組年齡60～74 歲，平均（64.9 ± 4.6）歲，受教育時間為（7.9±2.4）年，其中男性12 例，女性4 例；非DNR組年齡60～78 歲，平均（65.6±4.8）歲，受教育時間為（10.4±2.9）年，其中男性29 例，女性29 例。DNR組受教育時間小于非DNR組（P＜0.05）。對DNR組與非DNR組進行1∶1 匹配，共匹配成功13 對。匹配后，2組年齡、性別、受教育時間、身高、體重、心血管病史、糖尿病史、肝腎功能異常、吸煙情況、手術史、手術時間、麻醉時間、手術方式、術中液體補充量和麻醉藥物用量差異均無統計學意義。見表1。

2.2 認知功能測試結果 匹配后2組術前各項神經心理學測試得分差異無統計學意義。匹配后DNR組術后VFT（P=0.03）、DSB（P=0.02）、DSST（P=0.00）、TMT-A（P=0.00）得分較非DNR組降低，提示DNR組患者術后認知功能明顯受損。見表2。

2.3 靜息態功能磁共振結果 匹配后DNR組術前左側眶額回fALFF 值較非DNR組降低（FDR 校正，voxel level P＜0.001，cluster level P＜0.05）。見圖1及表3。2.4 Logistic 回歸 采用單因素Logistic 回歸分析初步篩選出與術后發生DNR 有關的可能因素（P＜0.1）。其中P＜0.1 的變量進一步做多元Logistic 回歸分析，以評價各因素的綜合作用。結果發現，術前左側眶額回自發活動增強與DNR 發生風險降低獨立相關（OR=0.08; 95%CI=0.01～0.49; P=0.01）。見表4。

3 討論

本研究為巢式病例-對照研究，組間匹配可減少混雜因素對研究結果的影響。由于年齡、性別和受教育水平是影響患者術后認知功能的重要因素，因此，匹配條件設置為性別、受教育水平相同，年齡±3 歲。結果發現，1∶1 匹配后，DNR組術前左側眶額回的fALFF 值較非DNR組降低。多元Logistic 回歸提示，術前左側眶額回自發活動增強與DNR 發生風險降低獨立相關。以上結果提示，術前左側眶額回自發活動降低的老年患者，在經歷非心臟大手術后更易發生認知功能障礙。

最近發現，術前存在輕微認知損害的患者術后更容易發生認知功能障礙[8]。近年來，多項結構磁共振成像（structural MRI，sMRI）研究表明，術后發生認知功能障礙的患者術前已存在海馬和內嗅皮層等腦區灰質體積的異常改變，且這些改變可作為術后認知功能障礙的獨立預測因子[9]。但是，患者術前腦功能活動改變與DNR 發生是否具有相關性目前仍不清楚。

表1 匹配后2組患者一般資料

表2 匹配后2組患者認知功能評估結果

表3 匹配后DNR組fALFF 值較非DNR組降低的腦區

表4 多元Logistic 回歸結果

本研究采用fALFF 分析技術發現，術前左側眶額回大腦自發活動的異常改變與術后DNR 發生相關。眶額回是前額葉皮質（prefrontal cortex，PFC）的重要組成部分，位于PFC 腹側前1/3 處。PFC 在人腦的記憶、注意和執行功能等認知功能中起著重要作用。已有研究證實PFC 與多個內部連接網絡密切相關，如默認模式網絡和額頂網絡。上述網絡功能連接異常與學習記憶、注意力及執行功能等認知功能損害密切相關[10-11]。Xi 等[12] 發現，輕度認知功能障礙患者及輕度阿爾茨海默病患者PFC的ALFF 值較健康老年人明顯降低。此外，PFC 損傷患者的工作記憶、注意力和決策能力也有明顯受損[13]。工作記憶訓練后，任務態fMRI 研究發現PFC 的激活明顯增加，提示PFC 是工作記憶形成的重要腦區。綜上所述，由眶額回等腦區組成的PFC 在認知功能中起著重要作用。本研究中結果發現，術前眶額回自發活動下降的患者在經歷手術麻醉等打擊后，術后更容易發生認知功能障礙。

本研究存在的不足：第一，由于樣本量相對較小，未能將DNR 患者按照不同認知領域的損害細分為不同亞組，因此無法分析特定認知領域的損害與腦功能改變之間的相關性。第二，由于大部分手術患者在術后7～14 d 較虛弱，無法再次進行MRI 掃描，因此未能探討患者術后是否存在大腦自發活動的進一步改變。

綜上所述，本研究發現術后發生DNR 的患者術前已存在左側眶額回fALFF 值降低，且術前左側眶額回自發活動改變是DNR 的獨立預測因素。結果提示，通過rs-fMRI 技術分析DNR 患者術前腦功能的改變特征可為術后DNR高危患者術前篩查提供新的思路，為術后DNR 的早期預防、早期干預奠定基礎。