神經炎癥在術后認知功能障礙中作用的研究進展

2020-03-03 00:34:18石露龔濤武朱昭瓊

貴州醫藥 2020年9期

石露龔濤武朱昭瓊△

(1.遵義醫科大學附屬醫院麻醉科;2.遵義醫科大學研究生院,貴州遵義 563000)

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是臨床上老年患者術后常見的一種中樞神經系統并發癥，主要表現為患者的學習記憶能力下降、注意力不集中等認知功能改變，嚴重者甚至出現人格改變和(或)社會行為能力下降。它可能出現在手術后數天或數周，并可能發展為一種永久性疾病，對患者的健康產生顯著影響。影響POCD發生的危險因素很多，包括年齡、手術創傷、麻醉、神經系統疾病等。循環炎癥標志物的水平通常隨著年齡的增長而增加，老年患者常常存在較多的神經血管疾病危險因素，導致老年患者在手術創傷、麻醉等應激反應后POCD的發生率增加。POCD是一個多因素的過程，目前關于其發病機制存在著眾多學說，越來越多的證據表明神經炎癥反應依然是引發老年患者POCD的主要因素[1-3]，理解其病理生理機制有助于積極預防和治療該并發癥。我們就神經炎癥反應在POCD中的作用、相關標志物、預防及治療作一綜述。

1 神經炎癥與POCD

1.1神經炎癥反應中樞神經系統(central nervous system，CNS)接受全身各處的傳入信息，經它整合加工后成為協調的運動性傳出，或者儲存在中樞神經系統內成為學習、記憶的神經基礎。CNS是一個免疫特權部位，在沒有炎癥或損傷的情況下，循環免疫細胞通常無法進入，具有特殊抗原呈遞能力的樹突狀細胞在正常情況下似乎不存在。存在于CNS中的小膠質細胞、骨髓源性巨噬細胞、肥大細胞和T細胞可以被激活以分泌更多的細胞因子，進一步加重術后的神經炎癥反應。神經炎癥是神經退行性疾病的病因之一[4，5]，炎癥介質可通過幾種途徑在CNS中發揮作用[6]：(1)細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)，可以通過相對可滲透的腦室周圍區域或通過主動轉運穿過血腦屏障；(2)細胞因子可以與BBB內皮細胞上的受體結合，從而導致中樞神經系統中炎癥因子的分泌；(3)迷走神經傳入神經在受到周圍免疫因子刺激時，可迅速激活中樞炎癥通路。小膠質細胞是TLR4識別出的危險信號或陌生信號的主要初始傳感器，它們分泌刺激性介質,可作用于星形膠質細胞，從而誘導第二反應。

1.2炎癥反應與POCD 在POCD的發生中，神經炎癥和小膠質細胞活化起著關鍵作用[7],炎癥是由神經膠質細胞的活動介導的，也正是通過神經膠質細胞的活動來調節炎癥的。神經細胞分為小膠質細胞和星形膠質細胞，星形膠質細胞是數量上占優勢的中樞神經膠質細胞，但小膠質細胞是中樞神經系統的固有免疫細胞，其譜系與周圍巨噬細胞相似。激活的小膠質細胞本身會產生細胞因子，導致中樞神經系統區域重新產生一系列炎癥因子，如TNF-α、IL-1、IL-6和其他信號分子等[8]，這些過度釋放的促炎因子可能引起tau蛋白過度磷酸化，促使β淀粉樣蛋白聚集，小膠質細胞過度激活，神經毒性物質釋放，進而改變神經遞質的正常傳遞及突觸可塑性，最終導致POCD，尤其是存在于海馬區中的IL-1和其他炎癥介質水平過高導致學習和記憶受損。老年人大腦中小膠質細胞增加的炎癥特征與突觸可塑性、神經發生、情感和認知缺陷的損害有關[9]。隨著年齡的增長，小膠質細胞啟動可能會加劇應激源的作用，從而對CNS的神經炎癥產生深遠的影響而阻礙正常的認知功能。

來自動物模型的大量臨床前數據表明了手術后免疫系統激活與認知能力下降之間的關系，手術導致海馬依賴性記憶障礙與血漿細胞因子增加、反應性微膠質增生、海馬IL-1β表達有關[10]。有研究[11]發現，脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)會引起小鼠腦內小膠質細胞特異性標記蛋白IBA1表達量增加，且細胞形態也發生變化，提示小膠質細胞明顯激活，神經炎癥反應擴大，失控的炎癥最終導致了小鼠認知功能降低。小膠質細胞是外科創傷引起神經炎癥和隨之產生的認知功能障礙的關鍵組成部分,膠質細胞的促炎性細胞因子依賴性激活引起海馬炎癥反應[12]。相關研究發現海馬依賴性認知尤其容易受到手術損傷的影響，小手術后小鼠海馬內白介素表達增加與認知功能下降有關，IL-6通過激活NF-κB信號,促進了老年大鼠手術誘導的神經炎癥，最終導致POCD[13]。也有多項臨床研究報告了外周炎癥標志物與POCD之間的相關性，在接受手術的患者中，周圍炎性細胞因子與神經認知功能下降有關，Hudetz等[14]的實驗結果表明，術后外周血清IL-6和CRP濃度升高與冠狀動脈手術后認知功能短期和中期損害的發生有關。以上研究表明手術可以激活特定的穩態反應，通過釋放炎癥介質促發炎癥級聯反應，誘導神經炎癥而導致認知功能下降。

2 抑制炎癥反應與POCD

越來越多的研究證據表明POCD與手術誘導的神經炎癥過程有關，高水平的神經炎性細胞因子，如IL-1β、IL-6和TNF-α在手術誘導的認知缺陷中起著關鍵作用。通過阻斷這些免疫細胞和相關細胞因子之間的炎癥網絡，直接或通過調節神經內通路影響神經功能，抑制中樞促炎細胞因子信號，能否恢復神經元功能，逆轉由慢性神經炎癥引起的認知缺陷仍不明確。

Jiang等[3]通過研究發現TREM2通過調節小膠質細胞功能，增強突觸素的表達，在抑制手術誘導的神經炎癥中發揮了關鍵作用，同時在手術應激后認知功能的下降得到明顯改善。Yang等[15]的實驗研究表明，暴露于異氟醚可導致老年大鼠認知能力下降和神經炎癥，而抑制TNF-α顯著減弱了異氟醚誘導的認知功能障礙，這可能是通過MAPK和NF-κB信號通路的介導發生的。IL-1是炎癥介質中較為重要的一種，參與了腦內炎癥反應的形成，對感染和損傷均有炎癥反應，腦內IL-1水平升高已被證明會損害海馬長期電位,對小鼠海馬中IL-1β的敲除，顯著降低了小鼠的記憶障礙和脂多糖誘導的焦慮抑郁樣行為[16]。在Barrientos等[17]的實驗中,通過大鼠剖腹手術時注射IL-1受體拮抗劑來檢測IL-1在老年大鼠術后認知功能下降中的作用，發現老年大鼠在外周免疫受到干擾后，海馬中促炎細胞因子增加，導致突觸可塑性受損和海馬依賴性記憶缺陷，更容易出現認知功能下降。Terrando等[18]實驗研究表明TNF-α作用于IL-1β的上游，并啟動導致認知功能下降的細胞因子級聯反應，TNF-α抑制劑可以減弱這種炎癥反應。

3 相關炎癥標志物與POCD

POCD的主要生物標志物包括炎癥相關分子、促炎信號和抗炎信號之間的失衡。已報道的相關研究中，常見的與POCD相關的炎性標志物有TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、CRP、S100β、基質金屬蛋白酶等[19，20]。S100是一種由神經組織表達的蛋白質，生理條件下，血清S100蛋白水平極低，當血腦屏障通透性增加，以及神經細胞受損在病理條件下時，會異常增加。He等人[21]分析了S100β蛋白對單瓣膜置換術患者POCD的影響，在術后第2天出現輕度意識障礙的患者，S100蛋白表達顯著增加，表明S100蛋白是早期POCD的敏感標志物。Mate分析發現[22]，POCD確實與周圍炎癥標志物的濃度相關，特別是IL-6和S100β。同樣，炎癥因子TNF-α與IL-1在POCD中也是十分重要的。劉海貝等人[23]對目前外周血循環中所發現的各類POCD生物學標志物，如蛋白質、多肽、脂類、甾體和核酸等及其可能涉及的機制進行了綜述，目前預測POCD的外周血循環生物學標志物種類繁多，但仍然缺乏敏感性及特異性高、臨床應用方便的標志物。miRNA相較于其他類型的生物學標志物，有望成為預測POCD發生發展的理想生物標志物。

4 POCD炎癥反應相關防治

盡管POCD的病理生理機制尚不完全清楚，沒有公認的有效干預措施以降低其發生率，但目前動物或臨床的研究表明了中樞系統的炎癥反應可影響術后的認知功能，一些炎性因子的受體拮抗劑和藥物等可改善術后出現的認知功能下降。布洛芬和帕瑞昔布屬非甾體抗炎藥，研究報道[24]布洛芬可以改善老年小鼠的外周手術引起的認知障礙；帕瑞昔布是一種環氧合酶-2(COX-2)特異性抑制劑，對術后7天內治療早期POCD和術后2天內降低IL-6和S100β濃度是有效的[25]。適度的體育鍛煉和參與社會活動對改善健康老年人和存在輕度認知障礙的老年人發生POCD具有積極作用，臨床上應提前預防和加強圍術期管理，減少圍手術期POCD的相關危險因素，降低POCD的發生率。

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