點狀內層脈絡膜病變研究進展

馬紅利

0引言

點狀內層脈絡膜病變(punctate inner choroidopathy，PIC)最早在1984年由Watzke等[1]提出。PIC是一種比較罕見的特發性脈絡膜視網膜病變，它與多灶性脈絡膜炎和全葡萄膜炎(multifocal ehoroiditis with panuveitis，MCP)、多發性一過性白點綜合征(multiple evanescent white dot syndrome，MEWDS)、急性后極部多發性鱗狀色素上皮病變(acute posterior muhifoeal plaeoid pigment epitheliopathy，APMPPE)、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病變(birdshot retinochoroidopathv，BSRC)、匐行性脈絡膜炎和眼擬組織胞漿菌病綜合征(presumed ocular histoplasmosis syndrome，POHS)等歸類于白點綜合征。PIC多見于中、高度近視的青年女性，可雙眼同時或先后發病。其特征是在視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)和脈絡膜內層出現小的、圓形的、黃白色或灰色的炎性病灶，不伴有眼前節及玻璃體內的炎癥。PIC通常是一種良性疾病，多數患者視力可以恢復正常，如合并脈絡膜新生血管(CNV)和視網膜下纖維化[2]，視力就會嚴重受損。

1病因及發病機制

目前PIC病因及其發病機制尚不完全清楚。Jampol等[3]傾向于PIC是一種自身免疫性疾病，是不明因素激發了視網膜和脈絡膜中的抗原反應，其過程類似于POHS，導致其發生的遺傳和環境因素尚需進一步研究分析。Becker[4]提出了一種基因假說，認為PIC是在感染、免疫接種、壓力或應激等環境因素刺激下，與多種特異性易感基因相互作用而產生的一種自身免疫和炎癥共同存在的疾病。也有報道認為妊娠與PIC的發生或復發有一定的關系，這可能是由于血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和胎盤生長因子水平升高所致，在妊娠期內，隨著PIC合并CNV的發展，脈絡膜炎癥會加劇[5]。

2流行病學

PIC是一種相對罕見的多灶性脈絡膜視網膜病變，由于以下幾個原因很難對其發病率和流行率做出準確的估計：(1)PIC臨床表現多樣，癥狀缺乏特征性，部分醫師對PIC缺乏足夠的認識，導致不少患者誤診或漏診；(2)PIC分類尚不確定，與MCP究竟是不同的病種還是同種疾病的不同種亞型尚無法明確；(3)在沒有國家登記造冊或報告系統的情況下，PIC患病數往往是根據個別區域報告的數據進行統計的，不能完全覆蓋當地人口規模[6]。

國內Zhang等[7]回顧性分析了1999-06/2009-10確診為PIC患者的臨床資料，共75例112眼；其中男21例(28%)，女54例(72%)，首次出現癥狀的年齡為17～61歲，平均發病年齡32歲；80%患有近視，49%為雙眼發病。Essex等[8]對136例271眼確診PIC的患者進行分析，其中女性占93%，首次出現癥狀的年齡為16～64歲，平均發病年齡為32歲，平均等效球鏡屈光度為-4.6D，單眼發病者占47%，雙眼發病者占53%，在平均6.2a的隨訪期內，無并發癥者占77%，并發CNV者占23%，健眼中發生CNV的幾率達6%。

3臨床表現

3.1癥狀PIC最常見的癥狀是眼前暗點，其他癥狀包括：視力下降、眼前漂浮物、畏光、視物變形和周邊視力喪失[9]。PIC通常是良性病變，一般視力預后良好。多數患者在幾周內急性病變即可消退，視力恢復正?；蚪咏10]。如果繼發黃斑萎縮、黃斑中心凹下CNV和視網膜下纖維瘢痕化將嚴重影響視力[9]。國內外對CNV的發生率、發生部位及時間有所研究。國內Zhang等[7]統計約63%的PIC患者會發生CNV。國外報道CNV發生率為22%～69%[9]。PIC繼發CNV在炎性CNV中占50.4%[11]。Leung等[12]報道PIC新發CNV和復發CNV的發生率分別為0.02/EY(per eye-year，EY)和0.04/EY。黃斑中心凹下形成CNV的幾率可高達100%[13]。

3.2體征裂隙燈檢查沒有眼部炎癥，如玻璃體炎、睫狀體扁平炎、前房細胞或前粘連。眼底鏡檢查可見在黃斑部、視網膜后極部或在中心凹周圍有多個(12～25個)，小的(直徑100～300μm)，黃白色或灰色的不透明的邊界清晰的圓形斑點，位于視網膜外層、RPE和脈絡膜內層，隨機分布無規律，很少連成線，有時聚結在一起形成漿液性視網膜脫離[1,14]。部分在數周后病灶逐漸愈合，部分在原炎癥部位遺留有邊界清楚、類圓形黃白色萎縮性脈絡膜視網膜瘢痕，這些瘢痕可以在數年后變色或退化，臨床上難以察覺。

3.3臨床分期Zhang等[7]將PIC發生與發展分成五期：I期脈絡膜炎癥浸潤期；Ⅱ期脈絡膜結節期；Ⅲ期脈絡膜視網膜結節期；Ⅳ期結節消退期；V期視網膜疝期。其中Ⅰ～Ⅲ期為活動性病灶，Ⅳ～V期為陳舊性病灶。

3.4輔助檢查

3.4.1光學相干斷層掃描光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)可對視網膜的斷層圖像進行精確掃描，既可以判定PIC的發病時期，也可用于評估PIC繼發CNV治療效果[15]。頻域OCT(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)與時域OCT(time-domain OCT)相比，具有更快的掃描速度和更高的掃描分辨率，能夠準確顯示視網膜的細微結構變化。Channa等[14]應用SD-OCT研究了PIC患者視網膜病變的結構變化，他們發現89%的病變都表現出RPE的形態學改變，如RPE信號升高、亞信號和RPE不連續信號覆蓋Bruch膜，并能夠準確測量出RPE脫離的范圍。SD-OCT對于PIC的診斷、疾病進展及治療都有一定的指導作用。

3.4.2光學相干斷層掃描血管成像光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)作為一種非接觸性、無創性、掃描速度快、分辨率高的眼部成像系統，已成為檢測視網膜和脈絡膜血流的新型影像技術。PIC病灶在OCTA上表現為脈絡膜及脈絡膜毛細血管層內流空[16]。能夠區分出炎癥病灶和繼發的CNV[17]，定量測量CNV血流面積，更敏感地發現眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)不能明確的CNV[18]，判斷出CNV活性有無進展[19]。還可用于評估抗VEGF治療CNV的效果，指導治療方案的制定。但OCTA對黃斑區以外病灶以及視網膜脈絡膜炎癥的觀察有局限性[20]。

3.4.3眼底熒光素血管造影FFA檢查有助于明確診斷PIC。Watzke等[1]報道，FFA可以發現比眼底檢查更多的PIC損害，活動期PIC在FFA早期表現為高熒光點，晚期為熒光染色或有輕微滲漏。非活動期表現為窗樣缺損或染色，陳舊性CNV在FFA早期呈弱熒光，晚期纖維血管性CNV染色[21]。

3.4.4吲哚菁綠血管造影PIC在吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)早期、中期和晚期可顯示低熒光，血管壁上可以出現點狀的局部強熒光，與脈絡膜低灌注相對應。ICGA可以發現眼底彩色照相及FFA發現不了的亞臨床炎性病灶，表現為散在斑點狀弱熒光[7]。

3.4.5激光散斑流向圖激光散斑流向圖(laser speckle flowgraphy,LSFG)是一種非侵入性工具，可用于測量視網膜和脈絡膜血管的血流速度，而無需使用造影劑，重復性高，測量所需的時間短于激光多普勒測速儀[22]。用于監測PIC發展過程中相同部位眼組織在不同時間的血流循環變化。Hirooka等[15]用LSFG測量PIC患者全身應用皮質類固醇期間的黃斑部脈絡膜的血流速度，發現在PIC的急性期脈絡膜血流量減少，脈絡膜厚度增加。

3.4.6眼底自發熒光眼底自發熒光(fundus autofluorescence，FAF)是一項非侵入性的眼底成像技術，可反映RPE及光感受器細胞的功能狀態[23]。活動性PIC病灶的FAF表現為弱的自發熒光(autofluorescence，AF)，是脈絡膜視網膜萎縮的前兆；當外層視網膜受累時，相應區域周圍有散在強AF，與外層視網膜丟失后的漂白效應和RPE內熒光團堆積有關[24]。

3.5鑒別診斷PIC的眼底表現與以下疾病類似，臨床上需加以鑒別：(1)MEWDS：在視網膜后極部、黃斑區中心凹周圍和視乳頭區域的RPE/視網膜光感受器水平上，出現有灰白色斑點狀小病灶，病灶直徑100～500μm，這些病變通常不會留下瘢痕或導致CNV。(2)APMPPE：多為雙眼發病，病灶比PIC斑塊大且稍淺層，色澤較PIC更黃。FFA早期表現出特征性的低熒光，后期為強熒光。(3)MCP：亦好發于青年女性，其特征是常伴有明顯的前房和玻璃體炎癥，是與PIC鑒別的要點之一，其病灶多為500～1 000μm，好發于中周部及周邊部；炎癥消退后病灶呈現為黃色的萎縮性瘢痕。常伴有黃斑囊樣水腫、視網膜前膜和視神經病變，發生CNV可能性極大，視力預后較差。(4)進行性視網膜下纖維化和葡萄膜炎綜合征：也稱為彌漫性視網膜下纖維化綜合征。好發于近視的年輕女性，病變最初累及后極部及中周部RPE或脈絡膜，表現為多發的、淡黃色的病變，病變逐漸發展，最后逐漸合并形成大面積的視網膜下纖維化，視力預后比PIC差[25]。(5)BSRC：常伴有較明顯的玻璃體炎癥細胞浸潤，多見于老年人且雙眼發病。FFA所見病灶常較間接檢眼鏡所見少且不明顯，病灶早期為遮蔽熒光，后期為輕微強熒光。(6)急性視網膜色素上皮炎：其病灶為深色素的斑點外圍繞一脫色素的暈環。FFA表現為弱熒光的斑點為一強熒光環所環繞[26]。(7)POHS：特征是黃斑部和中周部脈絡膜瘢痕性萎縮，視乳頭周圍萎縮。在POHS流行地區發病率較高。(8)近視性黃斑出血：眼底可見黃斑區類圓形視網膜下出血，數周內自行吸收。FFA表現為熒光遮蔽；SD-OCT顯示病灶處高反射性視網膜下出血伴有或不伴有低反射性液體積存；OCTA無血流信號[27]，有助于鑒別。

4治療

4.1藥物治療

4.1.1皮質類固醇類藥物早在1984年Watzke等[1]報道PIC時就提出口服皮質類固醇治療。Levy等[28]報道了口服皮質類固醇治療PIC合并中心凹CNV的病例，治療1wk后視力(visual acuity，VA)從1/10到6～7/10，他們認為口服皮質類固醇可以促進炎癥消退和抑制新生血管形成的作用，能夠讓VA快速恢復，可用于活動性CNV。Hirooka等[15]使用LSFG測量全身應用皮質類固醇激素治療PIC患者的黃斑脈絡膜血流速度的變化，治療1mo后PIC病變部位和黃斑部周圍正常視網膜的血流速度增加30%～50%，脈絡膜厚度減少，VA有所提高，證實了全身應用皮質類固醇激素治療PIC的有效性。醋酸氟氫松植入劑是一種低濃度的皮質類固醇藥物，可以從植入體長期釋放醋酸氟氫松。Holekamp等[29]對1例并發黃斑中心凹下CNV的PIC患者予以玻璃體腔內注射2mg醋酸氟氫松植入劑后CNV停止發展。Brown等[30]針對5例PIC患者進行了皮質類固醇激素治療，結果表明皮質類固醇激素具有抑制CNV的作用，但VA預后較差。由此可見，皮質類固醇藥物雖然可以促進PIC炎癥的消退和抑制新生血管形成，但在改善視力方面有個體差異，其效果與脈絡膜PIC病變減少的數量有關。

4.1.2免疫抑制治療有學者提出應用免疫抑制治療PIC。Cirino等[31]報道了1例被診斷為復發性PIC繼發CNV的27歲女性患者，口服干擾素B-1A治療后，視網膜下液吸收，視力提高至20/20，但CNV仍間斷性復發。Pohlmann等[32]認為免疫抑制劑既能減少視網膜下積液，又能降低CNV的復發，對控制PIC繼發CNV有一定的效果。免疫抑制劑對PIC的效果多為個案報道，樣本量太小，治療效果還缺乏普遍性。

4.1.3抗血管生成藥物Chan等[33]報道3例PIC繼發CNV患者每月玻璃體腔注射貝伐單抗，隨訪6mo，所有患者視力均有所改善。Barth等[34]對16例16眼確診PIC繼發CNV的患者進行了回顧性的分析，13眼單用貝伐單抗，2眼單用雷珠單抗治療，1眼兩種藥物都用，平均每眼玻璃體腔注射3.5次，隨訪6～40(平均15)mo，有8眼VA改善，4眼VA無改善，4眼VA下降。Peng等[35]對16例16眼PIC繼發CNV的患者行玻璃體注射康柏西普，隨訪6mo后，VA平均提高2.6行，中央視網膜厚度從294.94±102.68μm下降到206.56±61.71μm。Mangat等[36]認為抗VEGF效果好，且無嚴重的并發癥，可以作為一線用藥，但一些患者對抗VEGF的反應可能較低，需要配合其他治療方案。

4.2激光治療激光治療僅限于中心凹外CNV。Brown等[30]報道2例因PIC繼發中心凹CNV，采用激光光凝治療，2例患者的最終VA均提高。Campos等[37]認為激光治療會增加CNV的發生率，故激光不利于改善PIC繼發CNV患者的視力。而且，激光治療損傷視網膜脈絡膜，造成視網膜脈絡膜萎縮，激光瘢痕會出現彌散，隨著時間的延長而逐漸擴大，有可能彌散至中央凹。激光治療目前已很少使用。

4.3光動力療法光動力療法(photodynamic therapy，PDT)其作用機制是光動力效應，過程是先將光敏藥物注入靜脈，再用激光照射病變組織，產生細胞毒性作用，進而導致CNV內皮細胞受損乃至死亡，達到治療的目的[38]。Brouzas等[39]認為PDT有助于維持VA并可以控制CNV和纖維化的進展。但是由于PDT治療費用過高，而且需重復多次治療，且治療后CNV復發率較高，不能作為PIC繼發CNV首選治療方法。

4.4手術治療最早在1995年Adelberg等[40]報道了1例PIC患者接受黃斑下新生血管取出術的情況，術后視力提高。1996年Olsen等[10]報道了5例6眼PIC繼發黃斑中心凹下CNV的手術治療效果，術后6眼VA均提高，隨訪8～36(平均14)mo，CNV復發率較高達66.7%，是導致VA顯著下降的最常見的并發癥，他們的結論：黃斑下新生血管取出手術是PIC合并CNV的治療方法之一，中央凹外的CNV不建議手術。Pachydaki等[41]指出在抗VEGF藥物生產之前，若傳統的治療或者激光治療無效，手術切除新生血管是最后的選擇。

4.5聯合治療由于激素促進炎癥消退，所以對于單純PIC活動性病灶，多采取單一糖皮質激素全身或局部應用。繼發CNV者，多采用聯合治療，如激素聯合抗VEGF或激素聯合PDT、激素聯合免疫抑制劑等[42]。Terelak-Borys等[43]對1例PIC合并復發性CNV患者采用眼周注射類固醇聯合玻璃體腔內注射雷珠單抗治療CNV，認為該方法既控制了CNV的復發，又避免了類固醇藥物的副作用。Hohberger等[44]認為免疫抑制劑聯合玻璃體腔內注射抗VEGF可作為治療PIC復發性CNV的治療手段，可以穩定CNV。國內Wu等[45]對單一用皮質類固醇和皮質類固醇聯合玻璃體腔注射雷珠單抗進行對照研究，結果顯示皮質類固醇聯合雷珠單抗可以減少CNV的復發，控制PIC病變的發展，可以減少玻璃體內抗VEGF注射次數，其療效優于單用抗VEGF(P<0.05)。Tsaousis等[46]回顧性分析了3例玻璃體內注射貝伐單抗和地塞米松植入劑(Ozurdex)0.7mg治療PIC繼發CNV遠期療效，分別隨訪5、8、14a，認為兩者聯合用藥治療PIC療效好，維持時間長，早期治療可以預防嚴重的纖維化。

4.6妊娠期PIC的治療對于妊娠期內的PIC患者，不論采用何種檢查或治療方法，都應與患者詳細溝通，并征求產科醫生的建議，以最大限度減少對孕婦和胎兒的損害。有報道應用玻璃體注射抗VEGF[47]、曲安奈德[48]治療妊娠期PIC繼發CNV患者，VA均顯著提高，孕期無不適，均順利產下健康嬰兒。

5總結和展望

近年來國內外對PIC的發病原因、發病機制等研究尚無顯著進展?，F在所報道的各種治療方案雖有一定的療效，但由于PIC發病率低，患者少，部分醫師對該病認識不足，國內外尚無多中心、大樣本隨機、對照及前瞻性臨床研究來證明哪種方法更具有安全性及有效性。因此，在今后研究中應進一步探討PIC的病因和發病機制，能夠及早采取有效的措施進行治療，減少并發癥的發生。