非動脈炎性前部缺血性視神經病變危險因素研究進展

劉美嬌，張麗瓊

0引言

非動脈炎性前部缺血性視神經病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)是由于供應篩板區和篩板后區的營養血管發生供血不足或微循環障礙導致視神經乳頭灌注減少，從而出現急性視力下降和視野缺損的一種疾病。通常影響50歲以上的人群，發病年齡為57～65歲，但年輕人的患病率正在逐年上升[1-2]。典型的臨床表現是：(1)晨起單眼無痛性視力下降，也可雙眼同時出現視力損害，但是極為少見。對側眼5a內患病率為15%[3]。NAION引起的視力下降是可逆轉的，通常比動脈炎性前部缺血性視神經病變(AAION)所造成的視力損害輕[1]。(2)特征性的視野改變，與生理盲點相連的繞過中心注視點的象限性視野缺損。(3)相對性瞳孔傳入阻滯(RAPD)。(4)視盤水腫有或沒有盤周出血。但是隨著疾病的發生與發展，出現諸多不典型的臨床特征應結合影像學和實驗室檢查進行診斷。目前，NAION的發病機制和治療方案尚未完善，而且中外學者對其發病危險因素的研究還有分歧。所以，進一步研究致病因素對NAION的干預、診斷和治療有重要意義。

1流行病學

前部缺血性視神經病變(AION)約占缺血性視神經病變(ION)的90%以上，AION中與巨細胞動脈炎有關的病例占5%～10%，而NAION占90%～95%左右[4-5]。在一項回顧性隊列研究中發現，白種人NAION的患病率比拉丁美洲人的患病率提高了46%，而白種人和亞洲人之間NAION的患病風險沒有顯著差異[4]。在對人群的年齡和性別等混雜因素調整后，美國年發生率為10.2/10萬[6]。近期有多項文獻對亞洲人NAION的發病率進行了論述。 Lee等[6]利用韓國國家健康索賠數據庫為樣本，推算出韓國地區NAION的發病率為(11.35～12.39)/10萬。魏世輝等視神經眼科專家在2015年發布的我國NAION專家共識中顯示，中國地區發病率可達(2.3～10.2)/10萬[7]。最近，一項關于NAION使腦卒中風險增加的研究報告指出，我國臺灣地區NAION年發病率為3.72/10萬，而其患病率為48.18/10萬[8]。可見，韓國地區NAION發病率更高。

2發病機制

NAION的發病機制尚不完全清楚，目前推測其發病主要原因包括視盤血供受損和視盤解剖紊亂兩大方面。視乳頭的血流與灌注壓呈正比，與血管阻力呈反比。視盤區的血供依靠睫狀后短動脈，其有1～5個分支不等，呈扇形分布供應相應部位的視網膜和脈絡膜。無論何種原因導致的視神經循環中斷，一旦視乳頭自我調節功能異常，就會造成持續的低灌注和缺血。生理狀態下，眼內壓、動脈灌注壓和血壓存在動態平衡[9]。慢性高血壓或夜間低血壓均會導致滋養血管痙攣閉鎖、視神經內膜血流減少，從而發生缺血[10]。Pinar等研究表明，NAION患者視神經乳頭彈性下降，這造成患眼組織學結構改變和抵御眼壓變化能力下降，使患者在相同危險因素影響下更容易發生視神經損傷[11]。Fard等[12]利用OCTA發現在NAION急性期軸突腫脹會壓迫視盤淺表毛細血管。軸突水腫本身可繼發形成室間隔綜合征，篩板前部空間固定，一百萬根軸突由此通過，在高壓下篩板卷曲變形，進一步加重視網膜神經節細胞的丟失[2]。NAION患者通常有一個“擁擠的視盤”，將這種杯盤比小(杯盤比<0.35)的解剖結構稱之為“危險視盤結構”，加之患者有較厚的篩板前組織，共同構成了NAION的發病機制[13]。

3危險因素

3.1全身危險因素

3.1.1高血壓與夜間低血壓高血壓是目前被公認的危險因素，早有學者通過對NAION組和對照組對比研究發現，高血壓患者NAION發病人數明顯高于對照組。高血壓可能是年輕患者發生NAION的顯著危險因素[2]。Hayreh 等[14]研究表明，夜間低血壓正日益成為引起高血壓的一個重要原因，也成為NAION發病的重要危險因素。惡性高血壓患者通過積極的藥物治療會出現明顯的夜間低血壓，從而增加NAION和失明的發生。但是Anthony認為Hayreh博士的研究所提供的數據不足以支持夜間低血壓是NAION的致病因素[15]。

3.1.2糖尿病近期的一項試驗研究表明，糖尿病不僅增加了NAION患者單眼的患病風險，而且還增加了NAION患者健康眼和30%～36%的NAION患者同時患有糖尿病性視網膜病變的風險[16]。糖尿病患者長期處于高血糖狀態下形成大量糖基化終末產物(AGEs)，體內AGEs大量蓄積被認為是糖尿病微循環病變的潛在危險因素之一，AGEs可以刺激周細胞分泌轉化生長因子-β(TGF-β)和血管內皮生長因子(VEGF)破壞神經內膜微血管的血-神經屏障(BNB)導致缺血和缺氧，致使糖尿病與NAION之間相互影響[9]。有學者認為糖尿病是NAION的高危因素，并且降低糖尿病患者血清和視網膜中VEGF水平對NAION患者視力改善有重要意義。但是有文獻研究報道，19例糖尿病NAION患者(DM-NAION)和45例非糖尿病NAION患者(non-DM-NAION)6mo的隨訪視力優于0.5倍基線值(P<0.05)。并且，DM-NAION患者和non-DM-NAION患者基線視力沒有顯著差異[2]。學者對護理管理網站的100多萬名患者進行回顧性調查研究發現，糖尿病本身并不是NAION的危險因素， 然而合并終末期器官受累的糖尿病確實增加了NAION的發病風險。相較于單純性糖尿病，伴有終末器官損害的糖尿病患者發生NAION的風險增加了27%[4]。

3.1.3血液高凝狀態有文獻報道，血小板高聚集性與NAION有直接關系，而且認為抗血小板藥物可以有效地治療和預防NAION[17]。David等系統評價了10例患有血液惡性腫瘤的NAION患者，他們認為兩者之間有隱匿的聯系，但是系統回顧不能將NAION和血液腫瘤建立一個有效的統計學聯系[5]。惡性腫瘤是公認的血栓前狀態的危險因素。在循環細胞過剩的特定血液病中，白細胞淤滯癥可能是NAION發生的主要原因。高脂血癥和吸煙也都是NAION的危險因素[18-19]。

3.1.4睡眠呼吸暫停綜合征睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)是指持續至少10s的氣流停止或氣流信號振幅比基線氣流下降90%。據估計，中年男性的SAS患病率約為4%，中年女性約為2%。Bilgin等[20]通過對一項由27例NAION患者和27名性別和年齡相近的正常健康對照組研究發現，在NAION組SAS例數遠高于對照組SAS例數，差異有統計學意義。一項回顧性隊列研究發現，30～39歲的SAS患者患NAION的風險明顯高于其他年齡組。但是40～69歲發生NAION的SAS患者比例最大。可能的原因是年齡<40歲的SAS組可能比其他SAS組有更嚴重的SAS和眼部血流動力學損害[21]。Melinda等認為影響老年SAS患者是否患有NAION的重要因素是連續氣道正壓通氣(CPAP)的使用情況，中重度老年SAS患者若不能規律使用CPAP則可增加NAION發生[3]。低氧血癥和反復覺醒會導致交感神經激活、氧化物質釋放引起眼血流紊亂。因此，SAS患者血管不均衡的收縮可能是NAION的發病原因[22-23]。

3.2遺傳基因易感性高齡和種族是公認的危險因素，據估計50歲或50歲以上男性每年的發病率為2.2/10萬[24]。女性比男性NAION的患病率降低了36%，這種性別差異可能是因為雌激素對女性起到了保護作用[4]。Mathew等認為有一部分NAION可能是遺傳導致的，他們系統隨訪的148例NAION患者中有4例(2.7%)是受單純遺傳因素影響的[25]。而且研究表明6號染色體上遺傳標記HLA-A29的存在是NAION發展的重要危險因素。過去的研究表明，血小板糖蛋白GPIBα亞基的等位基因Vntr B，增加了患NAION和第二眼發展為NAION的風險。Salomon等一項研究結果顯示，16例有Vntr B等位基因的患者中有9例(56.3%)患者第二眼受累，而對于沒有等位基因的72例患者中只有17例(23.6%)患者有第二眼受累(P=0.009)[26]。有臨床遺傳學家在Vntr B等位基因中發現了一個純合子突變，并且認為致病的機制可能是GPIBα的等位基因Vntr B對血小板糖蛋白的功能有進一步的影響，當血管內皮受損時，血小板糖蛋白Ⅰ型中的GPIBα大亞基與凝血因子Ⅴ和Ⅸ形成復合物作為vWF因子的固定結合位點與暴露的內皮下基質相互作用，導致睫狀后短動脈阻塞，最終形成血栓。近期的一項病例對照研究表明，ATOH7-TT基因是NAION發病的獨立危險因素。并且，同時攜帶Et-1 gg基因型或聯合ACE-IDⅡ基因型的ATOH7-TT基因型更易發生NAION。ATOH 7是一種促進Müller細胞來源的視網膜干細胞向視網膜神經節細胞分化的基因，在人體中對視盤大小起著決定性作用。Chen等[27]研究數據顯示，ATOH7-TT基因個體患有NAION的風險是ATOH7-CC基因個體的12.27倍。此外，內皮素-1(ET-1)可能參與了NAION的發病機制，其作用是減少視神經乳頭的血流，引起星形膠質細胞的增殖和細胞外基質的改變。但是，Sorttios等在最近的前瞻性研究中認為，內皮型一氧化氮合酶(eNOS)G894T多態性與NAION的發生無關[28]。

3.3藥物2015-01/2017-04期間，陸續有文獻報道一些服用治療男性勃起功能障礙藥物的患者與NAION的發生相關[13]。這類藥物的主要成分是磷酸二酯酶抑制劑(PDE5I)，美國食品藥品管理局(FDA)批準的PDE5I主要包括四種：西地那非、伐地那非、他達那非和阿瓦那非，丁那非未經FDA批準在美國銷售，但在其他國家有售。Pfizer等公司進行的一項個案交叉回顧性研究結果強烈提示，攝入PDE5I后出現NAION的風險增加，并且這一研究結果被FDA采納寫進了藥品使用說明書中[29]。Evelyn等在研究PDE5I和NAION暴露關系時發現，在特定期間內與PDE5I暴露相關的NAION風險的Mantel-Haenszel比率為2.27(95%CI為0.99～5.20)，結果表明使用PDE5I會增加NAION發生的風險[24]。服用該藥物可能的發病原因是PDE5I選擇性抑制PDE活性而增加細胞內cGMP濃度，導致平滑肌松弛，使陰莖海綿體內動脈血流增加，產生勃起，同時外周組織血供減少，形成低血壓，導致視乳頭缺血缺氧，NAION發生。服用PDE5I可以加重SAS和夜間低血壓，因此PED5I不僅能夠獨立影響NAION的發生，還能通過加重SAS和夜間低血壓導致NAION發病。PDE5I交叉性地抑制了其同工酶PDE6，PDE6存在于視網膜的光感受器中，是光轉導級聯的重要組成部分，PDE5I可以呈濃度依賴性地降低大鼠視網膜神經節細胞的光反應，成為視神經損傷的重要原因。近期有學者提出質疑，認為服用PDE5I后發生NAION可能不僅僅是藥物本身所致，也可能與性活動導致的夜間低血壓有關系[30]。有文獻報導胺碘酮與NAION發病相關[31]。利巴韋林和干擾素具有抗病毒和輔助惡性腫瘤化療的作用，有文獻報道干擾素和利巴韋林與NAION的發病明顯相關[32]。

3.4手術國外文獻報道，對白內障單純超聲乳化吸出術后1a內出現NAION的情況進行回顧性分析發現，白內障摘除后6wk和6mo內的NAION發生率分別為34.6%和51.8%，認為白內障摘除與NAION的發病率增加有關。白內障術后發生NAION有兩種分型：即刻型和遲發型。眼內壓升高是術后立即發生NAION的原因之一，而遲發型的原因還在熱議當中。McCulley等[33]通過對1993/1997年接受非復雜白內障手術的5 787例白內障術后視神經病變(PCSON)患者的發生率進行了評價，估計在50歲及以上的一般人口中，每10萬人中有2.3～10.2例。Lam等認為PCSON是NAION的一種形式，并且單眼自發性NAION患者患PCSON的風險增加了3.6倍[34]。有學者提出手術損傷引起炎癥反應，使得視神經乳頭水腫和缺血性損傷，導致手術后數周至數月NAION的發生。但是，也有學者認為白內障術后發生NAION可能與患者的全身因素有關系，目前相關研究缺乏實驗數據，不能完全證明白內障摘除術是NAION發病的危險因素[35-36]。脊柱外科首先報道了脊柱術后的患者出現視力喪失的病例，引起了中外學者的關注。非眼部手術后的視力喪失(postoperative visual loss，POVL)主要包括視網膜靜脈阻塞、ION、皮質盲和可逆性腦病綜合征[37]。目前認為ION是脊柱手術中視力喪失的主要原因，并發現接受脊柱側凸矯正或后路腰椎融合手術的患者更有可能發生ION[38]。有學者認為，脊柱手術后發生AION的風險更高，但是發生PION的視力喪失更早并且更嚴重。因為睫狀后短動脈解剖變異的影響，供應球后視神經的主要血管沒有自我調節機制，對持續的動脈低壓敏感，進而迅速發生PION[39]。患者的體位、眼壓升高程度和手術時間的長短共同影響著POVL的發生[40]。所以脊柱手術也可能成為NAION的危險因素。近期，國外報道了3例視網膜前膜玻璃體切除術(PPV)后發生NAION的病例[41]。可能的原因是視盤和視乳頭周圍視網膜上的玻璃體粘連特別緊密，玻璃體切割時的牽拉力破壞軸突中的細胞骨架，加之術中填充物和術后俯臥位使眼壓和靜脈壓增加共同導致PPV術后NAION的發生。此外，冠狀動脈搭橋術后、急性閉角型青光眼術后[42]和準分子激光原位角膜磨鑲術(LASIK)后發生NAION的病例均有報道[43-44]。

3.5眼部危險因素一項隊列研究指出與一般人群相比，NAION人群的C/D比值更小。但是小視盤或無視盤僅僅是NAION發展過程中的次要因素[45]。Qi等研究結果表明，在139例視盤擁擠者中就有1例患有NAION，其基線年齡為54.3±8.7歲[46]。生理性視杯的大小主要取決于胚胎鞏膜管的大小，NAION患者的視盤往往在其Bruch膜和鞏膜管中具有比一般人群更小的開口，導致視神經纖維在通過視神經盤和椎板中受空間限制，軸漿血流停滯，最終導致視神經缺血缺氧。有學者研究發現[47]，患病組與對照組相比，NAION眼的黃斑區和旁區視網膜深部血管密度值顯著降低，并且認為急性NAION后觀察到的黃斑血管丟失可能是由于疾病急性期軸突腫脹壓迫淺表黃斑毛細血管所致。青光眼與NAION是神經眼科的兩大常見疾病，二者不僅互為鑒別診斷，也可以同時發病。國外有多篇個案報道，青光眼患者在治療中或治療后會并發NAION，其中多為急性閉角型青光眼[48]。視乳頭水腫是NAION診斷的一個標志，青光眼急性的眼壓升高引起毛細血管受壓，視乳頭缺血腫脹導致NAION的發生[49]。有文獻報道，晶狀體半脫位可引發NAION。各種原因引起的晶狀體脫位后，晶狀體與虹膜、玻璃體的相對位置發生改變，致使房水通道受阻，同時晶狀體不斷摩擦睫狀體使房水生成增加，最終使眼壓增高造成視盤血流動力學失衡，最終形成NAION[50]。此外，雙眼視盤玻璃膜疣(ODD)[3]、年齡相關性黃斑變性和視網膜靜脈阻塞[4]等眼科疾病也影響著NAION的發生。

4總結與展望

隨著我國進入老齡化社會，NAION發病率也在不斷增加，所以從根本上預防疾病的發生發展至關重要。那么掌握疾病的發生機制和了解致病危險因素就是從源頭掌控NAION。以上內容分別從發病率、基本機制和影響因素三方面對NAION進行了簡要分析。我國人群基數大并且有較為擁擠的視盤結構，加之糖尿病和高血壓等全身血管疾病高發等其他眼部因素共同造成了NAION的發病率。但是對于PDE5I和手術相關引起的NAION研究還有待進一步深入。目前OCTA廣泛應用于眼科疾病研究中，在NAION視盤血流密度方面取得了一些研究成果，并能詳盡闡述疾病發生時視盤各層血流密度變化情況，對NAION的診斷和評估有一定價值[51]。因此，試圖利用先進醫療實驗設備對NAION發病機制和危險因素進行更深層次的探究，完善疾病診治方案，優化患者生活質量是下一步研究的重點。