晶狀體手術在原發性閉角型青光眼治療中的發展現狀

喬云圣，陳君毅

0引言

青光眼是全球第一位不可逆性致盲眼病。據預計，2020年全世界青光眼患病人數將達到7960萬，其中原發性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)患者占26%[1]，而亞洲人又占PACG患者的77%[2]。PACG的發病與年齡、性別、人種和地域等有關。在所有人群中PACG的發病率隨年齡的增長而上升，且女性的發病率高于男性[3]。而在中國人群中PACG患病率(1.40%)高于原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)患病率(1.02%)[4]，是最常見的青光眼類型。研究認為，PACG發病率的種族差異與不同人種眼部解剖結構的變異有關，其危險因素主要包括小角膜、淺前房、短眼軸、厚晶狀體和晶狀體位置前移等[5]。

房角關閉的發病機制可按解剖部位分成4個平面進行理解，即虹膜平面、睫狀體平面、晶狀體平面和晶狀體后平面[6]，這些因素可單獨或組合致病。其中，虹膜與晶狀體前表面接觸導致瞳孔阻滯以及晶狀體自身增厚、懸韌帶松弛、位置前移均與晶狀體有著密切關聯。最新的《中國原發性閉角型青光眼診治方案專家共識(2019年)》在PACG發病機制中增加了晶狀體和脈絡膜因素，并將PACG概括為5種類型，即單純性瞳孔阻滯型、虹膜高褶型、睫狀體前位型、晶狀體位置異常型和脈絡膜膨脹型[7]。

1晶狀體與PACG的關系

常用于研究晶狀體因素與PACG關系的生物學參數主要包括晶狀體厚度(lens thickness，LT)、晶狀體拱高(lens vault，LV)、晶狀體位置(lens position，LP)、晶狀體厚度/眼軸長度比值(LT/AL ratio，LAR)、晶狀體-眼軸長度指數(lens-axial length factor，LAF)和晶狀體相對位置(relative lens position，RLP)等。LT是指晶狀體前囊膜頂點到后囊膜的距離。LT越大，前房深度越淺、虹膜與晶狀體接觸的機會越大，更易導致虹膜阻滯，且LT會隨著年齡的增長而變大，這與PACG的發病規律相符。多項研究均證實發生房角關閉眼的LT大于正常眼[8-9]。LV是指晶狀體前極到鞏膜突水平連線的垂直距離，反映了晶狀體前部向前方突出的程度。LV越大，晶狀體對于虹膜的推擠也越嚴重，Nongpiur等[10]研究首次提示LV是與房角關閉相關的獨立危險因素，房角關閉患者的LV較正常人明顯偏大(901±265μmvs316±272μm，P<0.001)，其后的部分研究也得到了類似的結論[11-12]。此外，LAF可作為急性房角關閉的危險因素[13]。而多數研究未發現RLP在PACG患者和正常對照之間的差異性[10，14-15]。綜上，晶狀體在PACG發病機制中占有重要作用，晶狀體摘除則可以加深前房，增寬房角，降低房角關閉或再次關閉的風險。

2晶狀體手術治療PACG的可能機制

多項研究觀察到晶狀體摘除的降眼壓作用，這種作用不僅存在于PACG眼，也存在于POAG眼甚至是正常眼[16-18]。現有的一些解釋如下：(1)超聲乳化白內障吸除術(phacoemulsification，PE)聯合人工晶狀體植入用厚度<1.0mm的人工晶狀體代替4.5～5.5mm厚的混濁晶狀體，顯著加深了前房深度，打開房角，解除瞳孔阻滯狀態，并且可以改善視力[19]；(2)術中的高灌注壓和黏彈劑可以沖開房角或使粘連減少[20]；(3)超聲波的振蕩與高灌注壓使小梁網內的糖胺多糖溶解以及增強小梁細胞的吞噬功能，增加小梁網的通透性[21]；(4)超聲波還可使睫狀體的分泌功能下降，房水生成減少[21]；(5)超聲乳化術后，房水中的炎性介質含量上升[22]，這些炎性介質有助于開放小梁網通道和葡萄膜鞏膜通道，增加房水引流。

3晶狀體手術及聯合術式在治療PACG中的應用

針對PACG患者的晶狀體相關手術雖然廣泛運用于臨床，但尚未形成統一的手術原則、適應證、手術方式等[23]。《我國原發性青光眼診斷和治療專家共識(2014年)》[24]認為如果房角關閉小于180°、無視盤改變和視野損害者，可選用周邊虹膜切除術。符合白內障手術指征的可采用單純白內障吸除術。對于房角關閉超過180°、藥物無法控制眼壓或視神經損傷較重者應選擇濾過性手術。當有白內障手術指征時可聯合白內障手術。而《中國原發性閉角型青光眼診治方案專家共識(2019年)》[7]建議對于已經接受周邊虹膜切除術并聯合降眼壓藥物治療效果不佳的患者，若合并白內障則首選白內障吸除聯合人工晶狀體植入手術，同時于房角鏡下行房角分離術。可見近年來對于晶狀體手術的看法有所改變，晶狀體手術可用于一些既往認為需要通過濾過性手術來治療的病例。然而，需要注意的是PACG的發病機制因人而異，且我國多數患者存在混合因素，因此需根據各種因素對于眼壓升高的貢獻，合理選擇術式。

3.1單純超聲乳化白內障吸除術單純PE手術對于PACG的療效已有大量文獻報道。美國眼科學會的一項報告回顧分析了7項前瞻性、5項回顧性研究，共495例接受PE手術的PACG患者數據，平均隨訪15.7±7.0mo，平均眼壓降幅為6.0mmHg(30%)，術后用藥減少58%[25]。此外，單純PE手術對周邊虹膜前粘連(peripheral anterior synechia，PAS)的松解也有幫助，然而不同的報道差異較大，平均減少11.1%～25.3%[26-28]。PE手術對于PAS的影響似乎與術前狀態有關，按照術前PAS程度進行分組后，術前PAS范圍更廣(大于180°)的患者PAS降幅更大，但是發生房角復粘的概率也更高[29-30]，然而個體差異仍很大。PE手術對于PACG的治療效果與術前眼壓是否能用藥物控制有關。Tham等[31-32]分別對術前藥物控制和不能控制的PACG患者行PE手術，術后2a，兩組患者在眼壓、用藥數量和最佳矯正視力方面均有顯著改善，但術前藥物不能控制組的眼壓和用藥數量降幅大于藥物可以控制組。Thomas等[33]進行的Meta分析發現，在藥物可以控制的PACG中，PE手術使眼壓下降3mmHg及以上的概率達到了90%，但是達到5mmHg降幅或以上的概率則只有1%，相比之下藥物不能控制組的眼壓下降5mmHg或以上的概率則達到了50%以上，但是藥物控制組的手術有效率(90%)仍然高于藥物不能控制組(82%)。作者認為這種差異源于晶狀體和虹膜前粘連在發病機制中所占比重的大小。此外，一些研究發現PACG患者PE術后眼壓與術前眼壓[34]、LV[35]等顯著相關，術前眼壓越高、LV越大則術后眼壓降幅也越大。Liu等基于前期研究結果提出了術后眼壓(intraocular pressure，IOP)的預測公式[術后IOP=6.354+(0.186×術前IOP×術前ACD)]。此公式在術后1、3mo時與實際情況擬合較好[36]。而較低的術前視野指數(visual field index，VFI)和較高的術后眼壓是預后不良的預測指標[37]。

對于急性原發性房角關閉(acute primary angle closure，APAC)的患者(相當于我國傳統診斷標準中原發性閉角型青光眼先兆期和發作期)，首選激光周邊虹膜切除術(laser peripheral iridotomy，LPI)。然而接受LPI治療的患者大多存在后續眼壓升高并且需要手術干預，年齡和術前最高眼壓是二次手術的危險因素[38-39]。導致LPI療效不能持久的原因有很多，如存在PAS、可能合并非瞳孔阻滯的因素[40]以及小梁網功能已經受損等。在一項納入62例中國患者的前瞻性隨機對照試驗中，LPI治療組在第3、6、12、18mo時眼壓升高的比例分別是16.1%、32.3%、41.9%、46.7%，而PE手術組在研究進行期間只有1例患者發生了眼壓升高；術后第18mo時，LPI組的平均眼壓和用藥顯著高于PE手術組[41]。另有一些研究也得到了類似的結果，并且觀察到PE術對于角膜內皮的損傷較LPI更輕[42-43]，在房角開放距離(angle opening distance，AOD)、小梁虹膜角(trabecular iris angle，TIA)、小梁虹膜空間面積(trabecular iris space area，TISA)和術后Shaffer分級方面PE手術也都顯著大于LPI，從解剖結構的角度支持白內障手術的療效更優[44]。對于LPI術后眼壓控制良好的原發性房角關閉(primary angle closure，PAC)患者，PE術后仍能達到20%的眼壓降幅，并且降低眼壓晝夜波動、改善房角參數[45-46]。盡管許多研究得出了白內障手術對于控制APAC有積極作用的結論，但需要指出的是PE手術對于眼壓的長期影響目前的文獻支持力度不夠，有文獻報道APAC患者行早期PE術后1a眼壓超過21mmHg的累積發生率為22.58%[47]。而且由于APAC眼具有炎癥反應強、淺前房、角膜水腫、小瞳孔等特點，實施PE手術的難度也較大[48]，因此有研究認為應該先控制眼部的炎癥反應和角膜水腫，在數周內進行手術即可[42]。

3.2超聲乳化聯合房角分離術房角分離術(goniosynechialysis，GSL)通過松解房角粘連，打開小梁網引流通道。對于小梁網功能尚健全但存在PAS的患者，GSL可在小梁濾過能力下降之前解除PAS，開放前房角。但是單純的GSL并沒有從根本上解決淺前房、房角擁擠等結構因素，因此理論上聯合PE手術更有效。這樣的推測在一些關于房角結構的研究中得到證實[27，49]，PE聯合GSL在減少虹膜小梁網接觸面積(iris-trabecular contact，ITC)、PAS，增加AOD、TISA等前房度量系數方面優于單純PE手術，且術前前房角擁擠越嚴重，術后獲得的測量數值改善越大。Rodrigues等[26]研究則表明PE聯合GSL在改善房水流出系數(Shi?tz tonographic aqueous outflow facility，TOF)上優于PE手術。這種結構和功能上的改善確實會帶來顯著的臨床效果。White等[50]針對PE聯合GSL的研究中，急性房角關閉組患者的眼壓從術前30.51mmHg降至12.12mmHg(平均隨訪25.9mo)，慢性房角關閉組患者的眼壓降幅較小，從19.79mmHg降至14.44mmHg(平均隨訪25.4mo)，兩組患者的青光眼用藥均有顯著且相似的下降。Tian等[51]研究也取得了相似的結果，APAC組和PACG組(存在青光眼性視神經損傷)有近似的眼壓下降幅度和術后用藥，但是APAC組在PAS的松解程度上優于PACG組(APAC組術前PAS 314.23±49.07°，術后PAS 116.54±73.78°；PACG組術前PAS 285.00±53.28°，術后PAS 156.43±56.35°)，且PACG組有更大的手術失敗率(APAC組vsPACG組：0vs35.7%)和PAS復發概率(APAC組vsPACG組：30%vs83.3%)。然而也有許多研究發現PE聯合GSL的手術療效并不一定比單純PE手術更好。最近的一項隨機對照臨床試驗表明，PE聯合GSL與單純PE手術相比在眼壓降低幅度、術后眼壓、青光眼控制率、術后并發癥、減少抗青光眼用藥方面并無顯著差異[52]。但該研究的PAS納入標準較低(超過90°)，無法反映房角已經廣泛關閉的晚期PACG患者的療效。Lee等[53]進行的前瞻性研究表明，在藥物可以控制眼壓的PACG患者，PE聯合GSL與單純PE手術相比，在PAS減輕、降低眼壓和術后用藥減少方面并無顯著差異，且因為虹膜擾動導致聯合GSL有更多的炎癥反應，這可能解釋為什么聯合GSL會有更多的PAS復發。然而也有學者得到了不同的結論，認為PE聯合GSL在降低眼壓、減輕PAS和減少用藥方面優于單純PE手術[26-27，49,54]。因此聯合GSL后是否能給患者帶來附加收益還需要進一步研究，尤其對于房角已經全部或大部分粘連性關閉的晚期PACG患者。

3.3超聲乳化聯合濾過性手術對于房角功能不良的患者單純行PE手術或聯合GSL難以達到理想的術后眼壓，需要濾過性手術重建引流通道。但若先行濾過性手術則存在諸多問題，如術后淺前房、低眼壓等并發癥發生率較高[55]；后續的白內障手術會影響濾過泡功能[56]，已有研究表明小梁切除術會加速白內障的發展等[57]。Tham團隊[31]對PE手術和超聲乳化聯合小梁切除術(phacotrabeculectomy，PT)治療能或不能用藥物控制的慢性原發性閉角型青光眼(chronic primary angle-closure glaucoma，CPACG)的手術效果進行了系列研究。對于藥物控制良好的CPACG，PE組和PT組在術后1a的眼壓沒有統計學差異，但是在術后5a，PT組的眼壓顯著低于PE組[58]。而PT組的用藥在術后1a和5a時均比PE組更少。對于藥物控制不佳的CPACG，PT組比PE組在術后3、15、18mo時眼壓更低(差值為2～3mmHg)，但術后5a時兩者眼壓沒有統計學差異[32]。PT組在術后1a時用藥更少，但這種差異在術后5a時消失[58]。總體來說PT比PE術的降眼壓幅度更大(29.5%vs20.7%)，但是前者的術后并發癥發生率較高(26.2%vs8.1%)。其中兩組患者的術中并發癥發生率類似，主要包括后囊膜破裂和懸韌帶斷裂，而PT組的術后并發癥發生率遠高于PE組，主要為淺前房、前房積血和濾過泡漏等。但是無論術前是否能用藥物控制眼壓，PT與PE術在最佳矯正視力的改善和青光眼視神經損害進展上沒有顯著差異[59]。從以上結果可以看到，不管術前眼壓有沒有控制，PE手術在降低眼壓和減少抗青光眼用藥方面都有作用，而PT手術在降低眼壓和減少用藥方面比PE略勝一籌，但是這種獲益也伴隨著更多的手術并發癥，因此在手術選擇時應該謹慎平衡風險與收益。另有一些研究得出了類似的結論[60-63]。值得注意的是，Chan等[64]進行的成本-收益分析中，使用PE或PT治療新診斷的不能用藥物控制的PACG眼在我國分別需要花費1168美元/眼和883美元/眼，而在可用藥物控制的患眼中分別為951美元/眼和839美元/眼。兩者的主要差別體現在術后的降眼壓藥物上，PT的用藥費用低于PE手術，盡管前者的手術費用高于后者。

EX-PRESS引流釘植入作為新型濾過手術，其與PE手術聯合治療閉角型青光眼的效果近年來也逐漸受到重視和探索。Nie等[65]對34例接受PE聯合EX-PRESS的患者進行了3a的隨訪，1、2、3a的手術成功率分別為91.2%、81.7%、78.3%，眼壓由術前的28.43±12.93mmHg下降至15.35±4.02mmHg，最佳矯正視力由基線水平的0.83 ± 0.58(LogMAR)提高到0.51±0.33(LogMAR)，主要的并發癥為低眼壓(5.8%)、前房積血(2.9%)和虹膜接觸(2.9%)。陳春林等[66]進行了PE聯合EX-PRESS和PT的對比研究，發現PE聯合EX-PRESS的手術時間更短，術后低眼壓、淺前房的發生率更低，且無其他嚴重并發癥。其他研究也獲得了相似的結論[67-69]。

3.4超聲乳化聯合青光眼微小切口手術青光眼微小切口手術(minimally invasive glaucoma surgery，MIGS)由于具有微創、并發癥發生率低等優點而備受青睞，通常用于POAG的治療。目前與晶狀體手術聯合治療PACG的報道多見于iStent、小梁消融術(trabectome)和內鏡下睫狀體光凝(endocyclophotocoagulation，ECP)等術式。Hernstadt等[70]對進行PE聯合iStent的37眼PACG患者進行了1a的隨訪觀察，術后1a的眼壓顯著下降、用藥明顯減少，手術成功率可達89.2%，主要的并發癥是虹膜堵塞iStent(27.0%)和前房積血(18.9%)。Chen等[71]進行的隨機對照研究則表明與單純PE相比，聯合iStent在術后1a眼壓和眼壓降幅方面無統計學差異。Bussel等[72]對房角Shaffer分級小于2的患眼行內路小梁消融術和PE聯合小梁消融術進行對比分析，發現術后1a單純行小梁消融術的患者眼壓降幅更大(42%vs24%)，術后用藥下降20%，但有26%的患者需要二次手術；而聯合PE術可減少80%的術后用藥，僅2例患者(4%)需要進一步手術。ECP不僅可以減少房水生成，也可以造成睫狀體萎縮，因此也適用于高褶虹膜等非晶狀體因素造成的PACG[73]。其與PE、GSL聯合治療PACG的效果目前在一些小樣本的臨床研究中得到驗證[74-75]。另有一項關于PE和PE聯合ECP治療PACG的臨床研究(ChiCTR-TRC-14004233)正在進行。可見青光眼微小切口手術與PE的聯合可有助于減少傳統濾過性手術帶來的術后并發癥，在治療PACG合并白內障方面有著廣闊的應用空間，但也需要更多設計合理、長期隨訪的隨機對照試驗來進一步驗證臨床效果。

4透明晶狀體摘除術

如果在PACG的基礎上合并白內障，那么行PE手術似乎無可非議。但是如果患者不合并白內障，或者處于白內障的早期，是否仍要行晶狀體摘除術呢？長期以來，學界就透明晶狀體摘除(clear lens extraction，CLE)一直存在爭議。以往的分析[76-77]多基于PE在合并白內障的PACG患者中所取得的療效來推斷CLE的獲益，認為對于急性房角關閉，除非LPI和藥物不能控制，不輕易行CLE；對于藥物可以控制的PACG不需要進一步干預；而對于藥物不能控制的PACG，則可以考慮CLE以及青光眼白內障聯合手術。此外，若患者合并遠視，那么CLE也可以提高患者的視功能[78]。對于PACG[79]和PAC[80]患者，CLE可有效降低眼壓，松解房角粘連，并改善房角結構指數。Tham等[81]比較了CLE和PT對于藥物控制不佳的CPACG的療效，發現兩者在降低眼壓方面沒有顯著區別，但是有19%的CLE組患者在術后1a內因眼壓控制不佳接受了小梁切除手術，而PT組術后用藥更少，但是并發癥更多。CLE手術的合理性一定程度上取決于術前能否對房角關閉情況與小梁功能做出判斷，在很多情況下房角關閉的范圍與眼壓升高幅度以及小梁濾過功能并不呈正相關，這也導致我們很難預測患者在摘除晶狀體后會有多大獲益。Brown等[82]認為CLE至少可在小梁濾過性手術之前做，一是因為研究發現小梁切除術后發生白內障的概率大大增高；二是之前的小梁手術會增加白內障手術的難度，且濾過泡的功能會受影響。2016年一項發表在《柳葉刀》上的多中心前瞻性隨機對照試驗(EAGLE)[83]第一次系統性地比較了CLE和LPI聯合藥物治療的療效，結果顯示，術后36mo，CLE組可以達到更低的眼壓(CLE組的平均眼壓降幅比LPI組大1.18mmHg)和更少的術后用藥(0.4種vs1.3種)，而且接受CLE的患者后期進一步手術的概率也比LPI組更低(21%vs61%)，雖然作者認為這1mmHg的眼壓降幅差值不具太大的臨床價值，但這很可能是該研究在一開始就設定了目標眼壓所導致的。CLE組中共有2例患者發生術中后囊膜破裂，研究者認為這與普通白內障手術的發生率相近，因此CLE仍舊是安全可靠的。不過值得注意的是，該研究在納入研究對象時排除了平均缺損(mean deviation，MD)小于-15dB以及杯盤比大于等于0.9的患者，且因為考慮到摘除晶狀體后對于眼調節能力的影響，僅納入50歲以上患者。因此對于青光眼視神經損害較嚴重以及對于近視力要求較高的患者來說，此項研究的結論并不適用。另外，該項研究還主要基于英國患者得出了CLE的增量成本效益比(incremental cost effectiveness ratios，ICER)為14284英鎊/質量調整壽命年(quality adjustment of life year，QALY)。但是由于中英兩國經濟發展、醫療體制的差異，該結論并不能推廣到我國患者。馬科等[84]也認為CLE治療PACG現階段不適合在我國推廣。最新的《中國原發性閉角型青光眼診治方案專家共識(2019年)》[7]不推薦CLE治療PACG的大范圍推廣，各類PACG患者應該首選共識推薦的治療方案，若治療效果不佳者，在結合當地PE手術水平和患者意愿的前提下酌情處理。

5小結

大量臨床研究表明，PE手術在PACG合并白內障患者的治療中發揮重要作用。對于急性發病、房角功能尚可的患者，PE手術可有效解除眼前節的結構擁擠、恢復房水引流、降低長期眼壓和減少術后用藥。對于CPACG患者，房角功能通常已經受損，特別是在藥物控制不佳的情況下，需要聯合濾過性手術增加手術效果，但也存在手術并發癥發生率升高、手術組合方式選擇(聯合還是分期)的問題。另外，對于未合并白內障的患者是否需要實施CLE，各方的觀點也不盡相同。因此，PE及其與其他術式的聯合仍需更多高質量的前瞻性隨機對照臨床試驗來觀察在不同類型PACG的療效，為臨床實踐提供更可靠的參考。