白內障術后人工晶狀體眼黃斑囊樣水腫的研究進展

施毓琳，徐國興

0引言

由于我國人口眾多，人口老齡化將呈現加速發展趨勢，預計到2030年我國將成為全球人口老齡化程度最高的國家，因此年齡相關性白內障人數也將明顯上升[1]。白內障手術的首要目標是恢復視力，然而部分患者術后的視力恢復仍不盡人意，除了術前自身伴有眼底病變因素，術后出現的黃斑部病變可能是造成低視力的常見原因之一。光學相干斷層成像(optical coherence tomography, OCT)作為一種非侵入性、高分辨率、可重復性強的生物組織斷層成像技術，是診斷這類疾病的直接可靠的檢查手段[2]。本文就白內障術后人工晶狀體眼黃斑囊樣水腫(pseudophakic cystoid macular edema，PCME)的研究進展作一綜述，進一步探討其發病機制、觀察病情轉歸，這對將來指導臨床治療和判斷預后均有重要意義。

1 PCME的定義

由于黃斑區外叢狀層的Henle纖維呈放射狀排列，將積液分隔成多個小的液腔，從而形成特征性的多囊形態，稱之黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)[3]。CME是很多眼底病在黃斑區的一種病理改變，常見于糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)、視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、玻璃體黃斑牽拉綜合征、眼外傷、內眼手術后等，可引起視網膜纖維化、繼發性黃斑裂孔、光感受器細胞凋亡，最終視力喪失等嚴重后果。

PCME也稱為Irvine-Gass綜合征，是白內障術后最常見的并發癥之一,主要表現為術后視力下降、視物變形、中心暗點等視功能障礙，是白內障術后最不具有預測性的并發癥之一，大多發生于術后第1a內，最常見于術后3mo內。盡管PCME是自限性疾病，多數患者預后較佳(高達80%)，在術后3～12mo內可完全恢復視功能[4]。但在某些情況下，即使經過積極治療，也難以消除黃斑水腫，進而造成持續的視力損害。

迄今為止國際上尚未形成CME的統一診斷標準，由于各學者采用的PCME定義不盡相同，直接影響統計發生率的準確性，故根據現有文獻報道，PCME發病率波動范圍常較大[5]。在早前，PCME分為血管造影型(病變在熒光素眼底血管造影可見)、臨床顯著型(伴有明顯視力下降)以及急性型(術后6mo內)、慢性型(術后6mo以上)。隨著OCT技術的廣泛應用，PCME檢出率增多。根據不同診斷標準、不同的檢查技術、臨床表現，PCME發病率為0.2%～20%[6-7]。目前國際上最被認可的標準是術后黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)大于350μm，且術后4wk發現視網膜內囊腫形成，被確診為PCME[8]。

2 PCME的輔助檢查

2.1 FFA作為PCME診斷的金標準，FFA通過熒光素辨認血管滲漏的解剖位置，滲漏形態，動態展現活體視網膜循環狀態,從而對病情進行定性評估。

血管造影型CME是基于FFA，造影早期顯示中心凹旁明顯擴張和點狀滲漏的毛細血管，滲漏逐漸增強，造影晚期可見囊腔內熒光素大量聚積，黃斑區呈現典型花瓣狀外觀[9]。但FFA在積液較少的情況下并不敏感，不易早期觀察到CME產生的微小病變，且FFA操作復雜、有創性，對受檢者的耐受性、全身情況要求較高，因而無法成為白內障術前的常規檢查。

2.2 OCTOCT作為一種非侵入性的橫斷面成像技術，可重復性強，無檢查禁忌證。新一代頻域OCT (spectral-domain OCT，SD-OCT)擁有更快地速度準確測量CMT、更高地分辨率清晰顯示視網膜層次和正常解剖結構的微小改變[10]，尤其是玻璃體視網膜交界面的異常，例如玻璃體黃斑牽拉、視網膜前膜等，有利于PCME與其它黃斑病變鑒別診斷。此外，SD-OCT能進行三維立體測量，定量分析黃斑區視網膜各層厚度及中心凹容積，更早期、準確地了解黃斑部功能改變。Kusbeci等[11]指出白內障術后平均CMT較術前增加3個標準偏差可診斷為OCT型CME。

2.3 OCT血管成像技術OCT血管成像技術(OCT angiography，OCTA)運用分頻幅去相關血管成像(split-spectrum amplitude-decorrelation angiography，SSADA)分層掃描，以冠狀面(en face)的形式逐層呈現淺層毛細血管叢(superficial capillary plexus，SCP)、深層毛細血管叢的影像(deep capillary plexus，DCP)。加上SSADA算法，獲得血流的信號，從而達到無需注射造影劑即能量化血流密度[12]。

Serra等[9]研究表明在SCP、DCP圖像，PCME表現為具有特征性的缺乏血流灌注的圓形暗區，這些缺乏血流信號的區域與OCTA en face上囊樣病變相對應，并且PCME患者在SCP、DCP的血流密度均明顯低于健康人群。Lee等[13]研究發現DCP圖像與治療反應性之間具有明顯相關性。對治療無明顯反應的患者與反應良好的患者相比，DCP圖像表現為血流密度更低、微血管瘤數量更多、中心凹無血管區擴大。因此DCP的完整性可能是治療效果的預測因素之一。

3 PCME的發病機制

視網膜微環境的改變被認為是促發PCME的主要病理生理基礎。有相關研究表明PCME發病機制可能與炎癥反應、玻璃體黃斑牽引、視網膜光損傷及手術方式等因素有關。(1)前房手術操作相關的物理刺激可能引起花生四烯酸從虹膜、睫狀體釋放，產生的前列腺素(prostaglandins，PGs)是眼部強烈的致炎因子，能夠使中心凹周圍毛細血管擴張、通透性增加，導致細胞外液在視網膜Henle纖維與內核層異常積聚。(2)白內障手術引起的玻璃體改變，例如玻璃體脫離、玻璃體嵌頓，可能直接導致黃斑區的牽引，從而形成CME。玻璃體后表面和黃斑區域的玻璃體連接線的存在支持了這一理論[14]。此外，由于去除了具有天然濾光作用的晶狀體，植入普通人工晶狀體后光通量較前明顯增加，致使大量短波長可見光作用于視網膜，造成潛在光毒性作用[15]，術后可出現紅視、紫視癥及PCME等黃斑病變。

4 PCME的危險因素

很多全身疾病、眼部疾病以及手術相關并發癥均可以增加PCME的風險，包括糖尿病、早先存在的黃斑前膜、葡萄膜炎、RVO、后囊膜破裂、視網膜脫離術后等[16]，共同特點是具有病理性血管解剖基礎和對炎癥高反應性，手術創傷會加重血管炎癥反應，其中糖尿病是最常見的危險因素。

劉萱等[17]報道糖尿病患者術前HbA1c水平越高，則術后CMT越大，更容易出現黃斑水腫，影響視力恢復。Kwon等[18]報道18%伴有不同程度DR患者在白內障術后發生超過30%黃斑中心凹分區厚度的增加，且厚度與DR嚴重程度密切相關。Chu等[16]報道白內障術后CMT增加的危險因素可能取決于DR嚴重程度以及術前已存在的糖尿病性黃斑水腫。

糖尿病性CME常趨于加重進展，一般伴有其特征性眼底改變，如微血管瘤、棉絨斑等，在FFA視乳頭滲漏相對少見，而PCME大多是自限性，趨于好轉，常伴有視乳頭的滲漏，而無微血管瘤、棉絨斑等改變。由于糖尿病進展致CME與PCME鑒別較困難，尤其是對早期糖尿病患者而言，研究糖尿病患者術后黃斑水腫仍具有挑戰性，有待進一步探討。

5 PCME的治療

PCME有一定自限性，50%～75%患者6mo內吸收，90%患者在2a內吸收，僅2%患者無法自愈[19]。因此有學者提出白內障術后數月發生的CME最好是觀察，等待自行吸收。然而也有學者認為，倘若等待6mo～2a黃斑水腫才吸收，即使黃斑區形態學得到恢復，視網膜光感受器及RPE細胞也難以恢復正常了，出現視力永久性損害，故提倡早期治療。由于PCME病因尚不明確，如何選擇最佳治療方案成為臨床眼科關注的重要問題。

5.1藥物治療

5.1.1糖皮質激素目前治療PCME應用最多的糖皮質激素是曲安奈德(triamcinolone acetonide, TA)。作為一種人工合成的長效糖皮質激素，TA的主要治療機制為抑制花生四烯酸的合成途徑從而減少PGs釋放，達到抗炎、降低血管通透性，穩定視網膜屏障等功能。

地塞米松的抗炎活性是TA的6倍。地塞米松緩釋植入劑(商品名Ozurdex)是近年針對RVO繼發黃斑水腫治療探索的熱點，Ozurdex作為新型生物可降解激素緩釋劑，可保持地塞米松有效藥物濃度長達6mo，充分延長了給藥間隔[20]。已有多個臨床試驗展現出Ozurdex治療各類視網膜疾病導致黃斑水腫的有效性，如DR、葡萄膜炎和PCME。Ozurdex的Ⅱ期研究進行了包括PCME患者和葡萄膜炎患者的亞組分析，在90d的隨訪中，報告了Ozurdex治療組中53.8%患者至少獲得15個ETDRS字母的視覺增益[21]。Ozurdex最常見的不良反應為眼壓升高，通常運用局部降眼壓藥即可控制。目前尚缺乏Ozurdex與TA、抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物長期的橫向對比性研究，仍需要大量大規模臨床試驗來進一步評估Ozurdex的長期療效及安全性。

5.1.2非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)的作用機制是阻止花生四烯酸生成PGs，從而避免炎癥介質在眼部擴散，穩定了血-視網膜屏障，其副作用包括眼部持久燒灼感、刺痛感，結膜充血，嚴重者可有毒性角膜炎和角膜溶解，停藥后往往可自行緩解。NSAIDs在白內障術前及術后均有廣泛的應用，主要表現在預防和治療PCME兩個方面。術前常規應用NSAIDs，術中即可達到有效的藥物濃度，阻止術中PGs的生成，加強組織細胞的穩定及術中維持瞳孔擴大，術后繼續使用可持續抑制由PGs介導的炎癥反應，并且緩解術后疼痛感[22]。

Meta分析[23]報道，白內障術前、術后使用NSAIDs的治療組與未使用NSAIDs的對照組相比，前者可顯著降低PCME發生率(P<0.01)。然而，Kim等[24]提出，與安慰劑、單純應用糖皮質激素相比，盡管聯合應用NSAIDs在短期內(<3mo)對減輕基于OCT和血管造影型CME以及加快術后視力恢復均具有明確的療效，目前尚缺乏Ⅰ級證據支持預防性應用NSAIDs對術后視力恢復的長期(>3mo)益處。

5.1.3抗VEGF藥物VEGF主要作用是促進血管內皮生長并增加血管滲透性的蛋白質產生，參與炎性黃斑水腫的形成過程。多個回顧性研究已表明抗VEGF藥物對治療難治性PCME的安全性及有效性[14]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物，如康柏西普、雷珠單抗等，能直接抑制玻璃體內VEGF的表達及活性，減少眼部新生血管的生成，甚至促進已經增殖的新生血管消退，降低血管通透性，減少滲漏，從而達到減輕眼內炎癥反應和促進黃斑水腫消退的目的，其最大的風險就是與注射相關的并發癥，如眼內炎、高眼壓等。

魯銘等[25]研究康柏西普對白內障術后3mo仍持續黃斑水腫的治療效果，發現玻璃體腔注射康柏西普治療1、3、6mo后，治療組BCVA和CMT的改善程度均明顯優于對照組(P<0.05)，治療組注射次數為2.64±0.9次。抗VEGF藥物是近年來新興藥物，在眼科具有劃時代的意義，雖然初始持續強化、后續定期按需治療的注射方案給眼底微血管病患帶來復明的希望，但費用昂貴且需反復注射給家庭帶來極大的經濟負擔。

5.2激光治療光凝術治療黃斑水腫的方法主要有兩種，即局灶性光凝、格柵樣光凝。前者適用于滲漏的異常微血管引起的局限性黃斑水腫，后者針對于無明顯滲漏灶的彌漫性黃斑水腫。光凝術治療PCME的主要機制包括：(1)通過熱效應使RPE細胞凝固、壞死，同時刺激新的、有活力的RPE細胞及血管內皮增殖、修復，重建血-視網膜外屏障，增強其液泵轉運功能。(2)對鄰近代謝旺盛的光感受器復合體也存在直接損害作用，代之以耗氧量少的膠原瘢痕組織，減少視網膜外層氧耗，同時光凝產生的瘢痕能夠加強水腫的視網膜與脈絡膜之間黏連，既可降低視網膜厚度也有利于氧通過脈絡膜毛細血管向視網膜內層滲透，改善視網膜內層缺氧狀態。(3)封閉毛細血管滲漏點以及閉塞區以降低血管通透性、減少VEGF形成，促進已有的新生血管消退，從而減輕黃斑水腫[26]。

Ozgur等[27]納入36例41眼伴有臨床意義CME的糖尿病患者行白內障手術，對術中玻璃體腔注射TA聯合術后第4wk黃斑區格柵樣光凝治療與單獨術中玻璃體腔注射TA治療PCME的效果進行了對比，隨訪期間兩組術后BCVA較術前均明顯提高(P<0.01)，術后第6mo，聯合治療組的BCVA較單獨治療組提高(P<0.01)，另外，CMT明顯低于單獨治療組(P<0.01)。聯合治療有利于BCVA的改善和CMT的降低。

光凝術是破壞性操作，因此治療后視力通常不提高，可伴有輕微下降、夜盲、視野縮小等不良反應，但是其治療目的是防止視力進行性喪失，光凝后視網膜病變得到控制，視力有可能不再下降，即間接保存了視力。

5.3手術治療治療PCME的手術主要是玻璃體切除術(pars plana vitrectomy，PPV)或聯合內界膜和/或黃斑前膜剝除術。PPV已廣泛應用于糖尿病性黃斑水腫，或治療難治性黃斑水腫的最后手段，普遍認為玻璃體的去除，既可以減輕臨床和亞臨床黃斑部視網膜的機械性牽引，也清除了玻璃體腔內存在的一些影響毛細血管通透性增加的炎癥因子，另一方面，剝除內界膜和/或黃斑前膜后，有助于改善視網膜內層的氧合，而含氧量增加時血管會收縮，從而減少血管滲漏，同時該膜樣結構的去除利于玻璃體腔內藥物的吸收，快速發揮療效[28]。

目前尚不認為外科手術是PCME的一線治療。但對于一些頑固性黃斑水腫經藥物治療反應不佳超過1a，亦或是伴有玻璃體視網膜界面異常的病患，PPV可能是一種治療選擇[14]。

6小結

白內障手術從復明手術過渡到屈光性白內障手術是歷史進展的必然。PCME是影響白內障患者術后視力恢復的主要并發癥之一，如何有效預防、快速檢查并且安全治療PCME成為眼科醫生研究的熱點。鑒于PCME有自發緩解的趨勢，部分癥狀較輕的患者往往不需要治療就能自愈，因此在臨床診療過程中應綜合分析，選擇個體化治療方案，運用有效的方法在恰當的時機進行干預，才能使患者在術后獲得滿意的最佳矯正視力。