促炎細胞因子在特發性視神經炎發病機制中的作用

訾迎新，金 明

0引言

視神經炎(optic neuritis, ON)是指累及視神經的各種炎性脫髓鞘性疾病，是青中年人群中最常見的致盲性視神經病變[1]。目前國際上以病因作為通用的臨床分型標準，根據我國2014年ON診斷和治療專家共識，ON包括特發性ON(idiopathic optic neuritis, ION)、感染性和感染相關性ON、自身免疫性視神經病和其他無法歸類的ON[2]。流行病學調查結果顯示[3]，ON的年發病率為0.56/10萬～5.15/10萬。ION是視神經的特發性炎性反應疾病，其發病與中樞神經系統疾病密切相關，由三型構成，分別是特發性脫髓鞘性視神經炎(idiopathic demyelinating optic neuritis, IDON)即經典多發性硬化相關性視神經炎(multiple sclerosis related optic neuritis, MS-ON)、視神經脊髓炎相關性視神經炎(neuromyelitis optica related optic neuritis, NMO-ON)和其他中樞神經系統脫髓鞘疾病相關性ON[2]。ION是神經眼科領域的疑難性疾病，具有視功能損害重、恢復差的特點[4]。其發病機制復雜，自身免疫和炎癥反應均參與ION的發生[5]。細胞因子(cytokine)是由細胞分泌的具有多源性、多效性的小分子量蛋白或糖蛋白的統稱，促炎細胞因子(proinflammatory cytokines)是能引起組織和細胞損傷而導致炎癥的因子，如白細胞介素(interleukin, IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、干擾素(interferon)等，在炎癥反應中起關鍵作用[6]，本文通過查閱國內外文獻，就促炎細胞因子在ION發病機制中的作用最新研究進行綜述。

1 ION發病機制

ION是由免疫、炎癥等介導的一系列復雜的病理生理學過程，近年來對ION發病機制的研究深入到細胞和分子水平[7]。細胞因子作為一種調節因子，是宿主對感染、免疫、炎癥、創傷等反應產生的一種小的、非結構性蛋白質，通過不同的信號通路調節炎癥和免疫反應[8]。細胞因子通過與相應受體結合，誘導受體亞單位形成二聚體或三聚體，激活酪氨酸激酶，啟動PI-3激酶途徑、MAP激酶途徑、STAT途徑、死亡信號轉導途徑等不同的信號轉導途徑，誘導細胞核內信號轉錄因子與特異性基因序列結合，調節基因轉錄，合成相應的效應分子，最終引起細胞應答，進而呈現廣泛的生物學效應[9]。一些細胞因子如IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18，粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等，主要由炎癥細胞如T、B淋巴細胞產生，同時可以促進炎癥細胞發揮作用，這些細胞因子即促炎細胞因子，也稱為前炎性細胞因子，可激活適應性免疫反應，造成組織和細胞的損傷，是導致自身免疫疾病發生的關鍵環節[10]。T淋巴細胞向致炎性的輔助性T細胞1(helper T cell 1，Th1)分化，Th1和Th2細胞平衡失調時，影響炎性細胞因子和化學因子的釋放。ION發病機制尚未完全闡明，其中促炎細胞因子與抗炎因子失衡，即CD4+T細胞Th1和Th2亞類分泌因子的平衡失調是一個較為重要的發病機制。Th1細胞主要分泌IFN、IL-2、IL-12和TNF等細胞因子，參與細胞免疫，介導與細胞毒和遲發型超敏反應有關的應答；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和 IL-10等細胞因子，輔助體液免疫應答，刺激B細胞增殖并產生抗體。免疫細胞和免疫分子構成免疫調節網絡，通過調節機體免疫平衡參與ION的發病[11]。

2白細胞介素

白細胞介素(interleukin, IL) 簡稱白介素，是一類非常重要的細胞因子家族，其已知成員達38個，在傳遞信息、激活與調節免疫細胞、介導T、B淋巴細胞活化、增殖與分化等方面起著重要作用[12]。IL-1是最常見、作用最強的炎癥因子之一，其中IL-1β是IL-1的主要分泌形式，主要由單核—巨噬細胞合成與分泌，在炎癥和自身免疫性疾病的發生和發展過程中發揮著廣泛的生物學效應[13]。生理條件下，IL-1β基本不表達，但在病理條件下，炎性信號傳導合成非活化狀態的pro-IL-1β，由半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase-1)活化剪切，分泌IL-1β至細胞外，誘發炎性級聯反應，IL-1β表達量增加[14]。IL-1β能誘導血管內皮細胞黏附分子的表達，增強巨噬細胞、粒細胞的活性，提高單核—巨噬細胞等APC的抗原遞呈能力，刺激T、B淋巴細胞對抗原、絲裂原刺激的反應，啟動炎癥反應的發生，增加炎癥介質釋放[15]，激發補體依賴的細胞毒作用，破壞血-腦屏障(blood-brain barrier, BBB)，引起視神經髓鞘的脫失[16]。

IL-2能促進免疫細胞的定向分化，維持調節性T細胞(regulatory T cell, Tregs)和效應性T細胞(effector T cell, Teffs)之間的穩態，介導免疫耐受，在維持機體免疫平衡中起關鍵作用[17]。Tregs是近年來發現的T細胞亞型，能表達CD4+、CD25+以及轉錄因子Foxp3，參與負向免疫調節[18]。研究發現IL-2除能促進Teffs的增殖和分化[19]，越來越多學者關注其在活化和擴增Tregs細胞，維持細胞穩態方面的關鍵性作用[20]，不同濃度IL-2與其靶細胞表面不同的IL-2受體相結合，發揮雙向免疫調節作用[21]，這也為包括ION在內的自身免疫性疾病的診治提供新的思路[22]。

IL-6可由IL-1、TNF-α等細胞因子誘導合成及分泌，IL-6因子能活化機體B細胞，促進B細胞分泌抗體增殖，誘導IL-2和IL-2受體的表達，產生免疫球蛋白，同時可促進單核細胞及細胞毒性淋巴細胞的分化，誘導神經元的分化，抑制細胞凋亡，協同IL-1促進T細胞增殖起效應，參與炎性反應[23]。IL-6和其受體形成IL-6/IL-6R/gp130復合體，通過跨信號轉導途徑激活STAT3，促進星形膠質細胞應答，小膠質細胞的增生還需要經典信號轉導作用，IL-6參與介導ION的免疫炎性反應[24]。

IL-8是CXC趨化因子家族中由上皮細胞和單核—巨噬細胞等產生的一種重要的炎性介質，作為促炎細胞因子在炎癥反應過程中起著重要作用可能作為ION診斷的一個潛在的生物標記物[25]。IL-8正常情況下人體內含量很少，但在病理條件下，IL-8主要介導以中性粒浸潤為主的炎癥，使血管通透性增加，改變中性粒細胞表面CD11/CD18黏附分子的表達，中性粒細胞產生呼吸爆發，釋放溶酶體酶和氧自由基，在短時間內快速升高[26]。

3干擾素

干擾素(interferon, IFN)是由Th1細胞分泌的一種特征性多功能促炎細胞因子[27]，在多發性硬化(multiple sclerosis, MS)和動物模型實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)中起重要作用[28]。Evangelista等[29]報道在EAE發病初期即能表達少量IFN-γ，隨著疾病的進展逐漸達峰，而當EAE緩解時表達下調；有學者發現IFN的水平與EAE的病情輕重相關[30]；實驗表明[30]，EAE大鼠脊髓IFN-γ的陽性表達量與疾病的活動性呈正相關。這一現象可能是由于IFN-γ激活單核細胞，誘導抗原在APC的表達，促使黏附分子在血管內皮細胞表達，CD4+T細胞與血管內皮細胞結合，BBB遭到破壞，促炎因子及其他有害因子引起中樞神經系統脫髓鞘[31]。同時，IFN-γ能誘導膠質細胞和巨噬細胞產生過多的iNOS誘導MS急性發病[32]。完整的BBB能阻礙自身反應性T細胞進入神經組織內，發揮抑炎作用。但是，IFN-γ對BBB的確切調節作用并未完全闡明[32]。研究發現IFN-γ能上調腦內皮細胞上的緊密連接蛋白閉鎖小帶蛋白-1(ZO-1)和閉鎖蛋白(OCLN)，并促進封閉蛋白-5(claudin-5)向其膜表面分布，促進Th0細胞向Th1細胞轉化，增強Th1細胞免疫功能，抑制Th2細胞的分化和功能，IFN-γ的升高是促進EAE的發生發展的關鍵致病因子之一[33]。

4腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)是一種多肽類促炎細胞因子，參與免疫應答過程，自身免疫性疾病常常存在基因易感性，其基因調節區域的基因多態性可以影響TNF-α的分泌，在ION的發病機制中有重要作用[34]。TNF-α、LT-α、LT-β共同構成TNFs，LT與TNF-α能作用于同種受體，基因學功能方面具有相關性，但來源不同，LT主要由淋巴細胞產生，TNF-α主要由單核(MC)/巨噬細胞(marophage, M)產生，同時也可由Th1細胞和B細胞產生[35]。TNF-α是信號肽家族的成員，通過與靶細胞膜上的腫瘤壞死因子受體1(tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1)相互作用而發揮其生物學功能。TNF-α通過誘導主要組織相容性抗原復合物類抗原(MHC-I類Ag)的表達，促進IFN-γ對MHC-II類的誘導，引起星形細胞增殖，髓鞘及少突膠質細胞受到破壞[36]。TNF-α能直接破壞髓鞘，動物實驗證實隨著時間延長、劑量增加，破壞作用更顯著[37]。病灶中的巨噬細胞和小膠質細胞是TNF-α的主要來源，病情越嚴重，TNF-α表達越多[38]。LT-α即TNF-α，主要由淋巴細胞產生，CD3+細胞和小膠質細胞主要在中樞神經系統中發揮作用，產生LT-α[39]。LT-α對小膠質細胞的損害作用強于TNF-α，LT-α作為星形細胞有絲分裂原，誘導脫髓鞘過程中的反應性星形膠質細胞的增生[40]。研究表明視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)急性期患者TNF-α水平高于緩解期和健康對照組，ON中視網膜膠質細胞激活產生細胞毒素，促進TNF-α與TNFR1結合，導致視網膜神經節細胞(retinal gaglion cells, RGCs)凋亡，引起視神經病變，同時TNF-α誘導其他細胞毒物的產生，加重NMO患者視神經損傷[41]。TNF在自身免疫性疾病中起免疫調節作用，急性期TNF水平升高，促進炎性因子釋放，促進免疫反應；當病情緩解時TNF下降，可以推斷經治療在緩解期NMOSD患者是處在免疫抑制狀態[34]。研究認為TNF水平的高低可能與其基因多態性相關，它們可通過影響細胞因子的轉錄水平來影響其表達，引發細胞毒作用，視神經軸索受到損傷，參與ION的發病[42-43]。

5小結

綜上所述，目前國內外的眾多研究證據表明促炎細胞因子在ION的發生、發展中起重要作用，促炎細胞因子與ION之間有著密不可分的關系，一些靶向治療的方案可見報道，初步取得良好效果。但由于ION是一種復雜的疑難性免疫性疾病，其具體發病機制仍未完全闡明，各種促炎細胞因子、促炎細胞因子之間的相互關系有待進一步深入研究。通過進一步挖掘促炎細胞因子與ION之間具體的分子機制，可能為ION的診治找到新的靶點，為開展嚴謹的實驗和臨床研究提供新的思路。