單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值與急性缺血性卒中靜脈溶栓短期預(yù)后的關(guān)系

劉紅兵，劉凱，裴璐璐，高遠(yuǎn)，趙璐，方慧，宋波，許予明

缺血性卒中占所有卒中的80%～85%，是導(dǎo)致死亡的主要原因之一。靜脈溶栓治療是改善4．5 h內(nèi)急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）預(yù)后最有效的治療手段[1]。研究表明，炎癥在缺血性卒中病理生理過(guò)程中起著重要作用，參與腦組織的損傷，加重神經(jīng)功能障礙，并且與AIS不良預(yù)后相關(guān)[2-3]。既往研究顯示，單核細(xì)胞與HDL-C比值（monocyte-to-HDL cholesterol ratio，MHR）對(duì)冠心病、心力衰竭、惡性腫瘤等疾病預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，還有研究顯示，高M(jìn)HR與AIS患者30 d死亡獨(dú)立相關(guān)[4-7]。然而，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于MHR與AIS靜脈溶栓患者短期預(yù)后的相關(guān)研究較少。本研究探討入院時(shí)MHR與AIS靜脈溶栓90 d功能預(yù)后的關(guān)系及其對(duì)預(yù)后的診斷價(jià)值，為AIS臨床治療和預(yù)后改善提供理論依據(jù)。

1 研究對(duì)象和方法

1．1 研究對(duì)象 回顧性納入2015年1月1日-2017年12月1日鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急診收入的接受靜脈溶栓治療的AIS患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》對(duì)AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT/MRI證實(shí)[8]；③發(fā)病時(shí)間≤4．5 h，符合rt-PA靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)并接受治療[8]；④溶栓后24 h內(nèi)按需給予抗血小板等常規(guī)藥物治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①溶栓后未接受抗血小板等常規(guī)藥物治療；②溶栓后24 h內(nèi)發(fā)生不明原因全身感染、肺部感染或尿路感染；③嚴(yán)重嘔吐、免疫性疾病、癌癥或嚴(yán)重肝腎疾病（可能影響外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)）；④隨訪資料不完整。

1．2 數(shù)據(jù)收集及定義 收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦血管病溶栓數(shù)據(jù)庫(kù)記錄的患者資料，包括一般資料（年齡、性別）、既往史（吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動(dòng)、卒中）、溶栓前血壓、溶栓前NIHSS評(píng)分、卒中分型及實(shí)驗(yàn)室檢查（白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、TC、TG、HDL-C、D-二聚體）。實(shí)驗(yàn)室檢查使用全自動(dòng)血液學(xué)分析儀（Coulter LH 750，Beckman Coulter Inc，USA），在rt-PA溶栓前提取血液樣本并檢測(cè)。

吸煙：連續(xù)或累計(jì)吸煙≥6個(gè)月，或少于6個(gè)月每天吸煙。飲酒：平均飲酒（乙醇）量≥40 g/d，連續(xù)或累計(jì)飲酒≥6個(gè)月。高血壓：高血壓病史和新診斷高血壓。糖尿病：糖尿病史和新診斷糖尿病。高脂血癥：TG≥200 mg/dL和HDL-C＜40 mg/dL。冠心病：包括心肌梗死和心絞痛。卒中：醫(yī)療記錄確認(rèn)的缺血性、出血性卒中病史。

1．3 預(yù)后評(píng)價(jià)與隨訪 預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)為患者溶栓后90 d mRS評(píng)分。良好預(yù)后定義為90 d mRS評(píng)分≤2分。隨訪結(jié)果以電話訪談方式記錄。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法。采用多因素Logistic回歸分析評(píng)價(jià)MHR與預(yù)后的關(guān)系。進(jìn)一步應(yīng)用ROC曲線下面積評(píng)估MHR的預(yù)測(cè)價(jià)值。雙側(cè)P值＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入281例患者，平均年齡為59．54±12．49歲，其中男性183例（65．1%），女性98例（34．9%）。90 d良好預(yù)后223例（79．4%），不良預(yù)后58例（20．6%），死亡8例（2．8%）。

2．1 單因素分析 與良好預(yù)后組相比較，不良預(yù)后組具有更高的年齡、吸煙比例、溶栓前NIHSS評(píng)分、TG、MHR，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其余因素在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

2．2 多因素Logistic回歸分析 校正混雜因素后顯示，高齡（OR1．03，95%CI1．01～1．06，P=0．013）、溶栓前NIHSS評(píng)分高（OR1．31，95%CI1．17～1．44，P＜0．001）和高M(jìn)HR（OR2．39，95%CI1．10～5．25，P=0．028）是AIS靜脈溶栓短期不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素（表2）。

2．3 MHR與大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性卒中短期預(yù)后的相關(guān)性 分別以大動(dòng)脈粥樣硬化型和非大動(dòng)脈粥樣硬化型90 d預(yù)后作為因變量，校正混雜因素后，多因素Logistic回歸分析顯示，高M(jìn)HR（OR5．15，95%CI1．28～20．77，P=0．021）是大動(dòng)脈粥樣硬化型AIS靜脈溶栓短期不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素（表3）。

2．4 MHR對(duì)AIS靜脈溶栓不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 MHR預(yù)測(cè)AIS靜脈溶栓短期不良預(yù)后的ROC曲線下面積為0．694（95%CI0．636～0．748，P＜0．01），最佳界值為0．48，靈敏度為79．41%，特異度為58．33%。

3 討論

既往研究表明，AIS是一種血管閉塞的局部事件，其發(fā)生導(dǎo)致組織缺血缺氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏，引發(fā)局部炎癥性反應(yīng)[9]。單核細(xì)胞作為一種獨(dú)特的白細(xì)胞參與了炎癥反應(yīng)的各個(gè)階段，在炎癥反應(yīng)中起到了非常重要的作用[10]。有研究表明單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有關(guān)，能夠預(yù)測(cè)斑塊的進(jìn)展及斑塊的體積[11]。活化的單核細(xì)胞能夠分化成巨噬細(xì)胞，同時(shí)通過(guò)清道夫受體CD-36和清道夫受體A吸收、攝取并吞噬氧化性LDL和其他脂質(zhì)異化成泡沫細(xì)胞，進(jìn)而分泌大量的促炎因子、促氧化因子及黏附分子，加快炎癥進(jìn)程，從而加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[12-13]。Qiao等[14]通過(guò)研究巨噬細(xì)胞集落刺激因子缺陷小鼠的炎癥反應(yīng)證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的基因劑量減少與血液?jiǎn)魏思?xì)胞計(jì)數(shù)減少相關(guān)。在臨床研究中，也觀察到卒中后出現(xiàn)外周血單核細(xì)胞活化，尤其是在缺血性卒中急性期。歐洲的一項(xiàng)研究表明，在為期90 d的隨訪中，基線單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與卒中嚴(yán)重程度和所有時(shí)間點(diǎn)的殘疾正相關(guān)[2]。另一項(xiàng)研究表明，單核細(xì)胞趨化蛋白1型水平可作為AIS患者早期病情嚴(yán)重程度的臨床預(yù)后生物標(biāo)志物[15]。

表1 不同預(yù)后患者基線特征比較

表2 短期預(yù)后的多因素分析

表3 MHR對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 MHR預(yù)測(cè)急性缺血性卒中靜脈溶栓預(yù)后的ROC曲線

HDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中起保護(hù)作用，是血管的保護(hù)性因子[16]。HDL-C通過(guò)抑制CD11b的活化進(jìn)而發(fā)揮其抗炎作用[17]，HDL-C的抑制作用可能與信號(hào)通路介導(dǎo)的清道夫受體B類和鞘氨醇1型受體有關(guān)[18]。HDL-C除了可以抑制單核細(xì)胞的遷移、黏附等活動(dòng)，還能促進(jìn)膽固醇從細(xì)胞外排，抑制脂蛋白的氧化，從而抑制血栓形成，有效地阻斷氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的發(fā)生及進(jìn)展[19-20]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明MHR作為一種炎癥反應(yīng)的新型標(biāo)志物，可以作為不同類型心血管疾病不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)對(duì)3798例冠狀動(dòng)脈造影患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MHR作為一種新的炎癥標(biāo)志物，是急性冠脈綜合征患者疾病嚴(yán)重程度和未來(lái)心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[21]。然而，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于MHR與腦血管病患者早期預(yù)后相關(guān)研究較少見(jiàn)。Bolayir等[7]的一項(xiàng)研究納入了466例發(fā)病24 h內(nèi)的AIS患者，結(jié)果表明高M(jìn)HR是AIS患者30 d死亡的獨(dú)立影響因素（P＜0．001）。另一項(xiàng)研究提示，高M(jìn)HR與腦出血患者短期不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)[22]。然而，很少有研究探討MHR與AIS靜脈溶栓短期預(yù)后的關(guān)系。本研究探討了MHR與AIS靜脈溶栓短期預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示：①AIS溶栓患者短期不良預(yù)后組MHR高于良好預(yù)后組。②高M(jìn)HR是AIS溶栓患者短期預(yù)后的危險(xiǎn)因素，尤其是大動(dòng)脈粥樣硬化型患者。③MHR作為一個(gè)連續(xù)變量，預(yù)測(cè)AIS短期不良預(yù)后的最佳界值為0．48，其靈敏度及特異度均具有參考意義。

不同亞型AIS的病因機(jī)制不同，對(duì)治療和預(yù)后評(píng)估具有重要意義。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程炎癥反應(yīng)貫穿其中，包括細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞趨化、中性粒細(xì)胞滲出、氧化應(yīng)激等各個(gè)階段，這也提示MHR作為炎癥反應(yīng)的一種新型標(biāo)志物，可能與動(dòng)脈粥樣硬化型卒中密切相關(guān)[10]。在本研究中，高M(jìn)HR與AIS不良預(yù)后相關(guān)，尤其是大動(dòng)脈粥樣硬化卒中亞型。

本研究有一定的局限性：樣本量較小，收集數(shù)據(jù)均來(lái)自同一家醫(yī)院，患者來(lái)源較單一，由此可能造成選擇偏倚；未記錄MHR動(dòng)態(tài)變化，無(wú)法評(píng)估動(dòng)態(tài)MHR與AIS短期預(yù)后的關(guān)系。未來(lái)尚需多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論。

【點(diǎn)睛】MHR作為一種新的炎癥標(biāo)志物，可以作為急性缺血性卒中靜脈溶栓后短期不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素，為急性缺血性卒中臨床治療及預(yù)后改善提供理論依據(jù)。