腦出血后是否重啟抗血小板治療：RESTART研究

丁亞榕，劉麗萍，王擁軍

2019年5月Lancet雜志發表了一篇關于自發性腦出血患者何時重啟抗栓治療的文章，題目為“Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage （RESTART）：a randomised，open-label trial”。

1 研究介紹

1．1 研究背景 抗血小板治療是缺血性卒中和冠狀動脈疾病一級和二級預防的基石。在高收入國家，高達1/3的自發性腦出血患者發生腦出血時正在服用抗栓藥物。這部分患者通常也面臨缺血性血管事件風險，因此，臨床醫師通常面臨是否重新開啟抗栓治療的決定。一項長期（數月到數年）觀察性研究的Meta分析結果顯示，對于這類患者，顱內出血事件發生后重啟抗血小板治療相比未重啟抗血小板治療，能降低閉塞性血管事件發生率，且不增加顱內出血（如蛛網膜下腔出血、腦實質出血或硬膜下出血）復發風險。但是否啟動及何時啟動抗血小板治療仍存在爭議。

1．2 研究方法 腦出血患者停止或重啟抗栓治療（REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial，RESTART）研究是一項在英國122家醫院進行的前瞻性、隨機、開放標簽、盲法終點、平行對照試驗。納入≥18歲發生自發性顱內出血且存活時間超過24 h的患者，發生腦出血時正在接受抗栓治療（抗血小板或抗凝治療）預防閉塞性血管疾病，發生腦出血后則終止抗栓治療。參與者按1∶1比例隨機分配至啟動或未啟動抗血小板治療兩組。主要結局為致死或非致死復發性癥狀性顱內出血，次要結局為所有主要出血事件和主要閉塞性血管事件的復合終點。隨訪時間為5年。

1．3 研究結果 2013年5月22日-2018年5月31日期間，共納入537例腦出血發生時正在服用抗栓治療（1/2服用阿司匹林，約1/4服用氯吡格雷，近1/5服用口服抗凝劑）的患者，從發生腦出血到隨機入組的中位時間為76（29～146）d。其中，268例被分配到啟動抗血小板治療組，269例被分配至未啟動抗血小板治療組。基于臨床隨機對照研究（randomized control trial，RCT）的設計，平衡兩組患者的基線信息及抗栓治療等主要影響預后的因素和潛在混雜因素。

隨訪時，排除4例在出院前死亡的患者。對于主要終點，啟動抗血小板治療組和未啟動抗血小板治療組發生復發性顱內出血事件比例分別為：4%（12/268）vs9%（23/268）（校正后HR0．51，95%CI0．25～1．03，P=0．060）。腦出血后重啟抗血小板治療，整體上不增加出血性卒中復發風險。對于復合性次要終點，啟動抗血小板治療似乎可降低非致死性心肌梗死、非致死性卒中（缺血性、出血性或不明原因）或血管性死亡的發生率（校正后HR0．65，95%CI0．44～0．95，P=0．025）。

對主要結局進行敏感性分析，在自發性癥狀性顱內出血復發基礎上添加：①癥狀性卒中或不確定亞型卒中；②未確定原因的死亡，在校正或未校正模型上降低兩種主要結局事件的比例一致，顱內出血后重啟抗血小板治療，整體上均不增加出血性卒中復發風險，甚至發現抗血小板治療或可降低復發性顱內出血的風險，其背后的潛在機制值得進一步研究。

隨訪期間，發生首次顱內出血復發的K-M曲線表明，啟動抗血小板治療vs未啟動抗血小板治療組，校正后HR0．51（95%CI0．25～1．03，P=0．060），但2年后復發的癥狀性出血事件累積發生率在兩組均基本穩定，表明延長隨訪時間對主要結局的影響不大（圖1）。

為探討抗血小板治療對主要結局的影響，研究預設了一些亞組，通過對預設亞組進行分析，未發現抗血小板治療在不同亞組患者的主要結局存在異質性（圖2）。

圖1 隨訪期間發生首次復發性癥狀性腦出血的K-M曲線

圖2 對發生首次復發性癥狀性顱內出血風險的預設亞組分析

1．4 研究結論 對于接受抗栓治療（抗血小板或抗凝治療）預防閉塞性血管疾病的患者發生自發性顱內出血后，啟用抗血小板治療不增加腦出血的復發風險，且可降低閉塞性血管事件的發生率。總體來講，抗血小板治療對這類患者的二級預防是獲益的。

2 Q&A

Q1：該研究有什么特點？

A1：該研究是一個實效性、多中心、前瞻性、隨機、開放標簽、盲法終點、平行組對照試驗。

Q2：什么是實效性RCT？

A2：“pragmatic”意為實效性，能反映真實世界RCT的影響，與實效性試驗相對應的是解釋性試驗。實際臨床中，患者經常合并多種疾病，同時接受多種治療，最終療效是研究的干預措施與其他各種處理因素的綜合效果，RCT常常制訂嚴格的入選及排除標準，導致研究對象代表性不夠，限制其結論推論到總體人群。病例數少、研究時間短、用藥條件和設計限制多導致研究結果與真實臨床環境有差別，不能提供充足的決策信息。實效性隨機對照試驗具有以下特點：①寬泛的入選標準，以保證結論能夠最大限度地外推；②多種結局，包括功能狀態和醫療服務利用情況。研究在實際臨床醫療條件下進行；③盡可能少地干預常規治療。

Q3：“open label”和“blinded endpoint”看起來是相反的兩個試驗設計，是否矛盾？

A3：開放標簽（open label）：是指對研究者和受試者均不設盲的試驗，雙方都知道真實的給藥情況。該研究中，治療分配對參與者、臨床醫師、初級和二級護理人員以及當地研究人員開放。試驗協調員不知道治療分配。分析結局事件時，掩蓋了參與者身份、治療分配和藥物使用，即盲法終點（blinded endpoint）。盲法是RCT的基本原則之一，但并不是所有的研究都必須采用或均能實行。在開放試驗中，盲法無法實施，但是分組隱匿仍然可以實施。同時可以考慮對結局評價者、數據監察和統計分析人員設盲。其優點是易于設計和實施，研究者了解分組情況，便于對研究對象及時做出處理，其主要缺點是容易產生偏倚。

Q4：隨機分組時，什么是最小化法？

A4：動態隨機分組是指研究對象被分到各組的概率隨一定條件而動態調整的方法，最小化法（minimisation）是其中較為常見的一種。其基本原理是：在試驗開始前確定對結局有重要影響的因素，根據已入組病例預后影響因素的組間分布情況，將新病例分到使這些因素組間分布差異最小的一組中；當這些預后影響因素組間分布無差異時，新病例按等概率隨機分配。最小化法主要優勢在于能保證多個預后影響因素在各組間分布均衡。

Q5：基線特征里為什么加入“預測6個月良好結局的概率（probability of good 6-month outcome）”這個變量？

A5：因為回答的問題需要兩組之間平衡，各有50%的發生概率。該變量來自一篇預測模型研究[1]，通過方法學研究證實，這種簡單的預測模型可用于流行病學等研究，如試驗中的分層或病例組合的校正。

Q6：研究中對于主要結局進行敏感性分析有何意義？

A6：臨床研究中，研究者在執行完效應估計后，通常還會有這樣的疑問：如果用不同的缺失數據處理方法，結局會改變多少？如果校正不同程度的協變量，效應差距會有多大？如果用不同的標準定義結局變量，結論會偏移多少？諸如此類的問題，都屬于敏感性分析的范疇[2]。因該研究的主要結局是陰性結果，但主要結局的標準可能不明確，例如在早期死亡的患者中，不能確定是否存在顱內出血，所以產生了不確定性終點。因此，在此基礎上進行了敏感性分析。

3 討論

該研究在設計方案中原計劃入組患者720例，在延長了1年計劃招募期限后，由于各方面原因提前結束入組，沒有達到計劃的樣本規模，實際入組人數為562例。由于樣本例數不足也可能會對結果造成一定影響。后續作者將繼續聯合其他相關的研究結果，如正在進行的法國重啟或停止抗栓治療隨機試驗（REstart or STop Antithrombotic Randomised Trial in France，RESTART-Fr）和腦出血后抗栓治療研究（Study of Antithrombotic Treatment After IntraCerebral Haemorrhage，STATICH），進行Meta分析，并在適當的時候進行更大規模的RCT試驗，探討關于是否啟動抗血小板治療及啟動抗血小板治療的最佳時間，進一步證實腦出血后抗栓治療的作用。