射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者肺功能異常特征研究

陳浩然，麥妙美，李格麗，歐陽(yáng)瑞萍，何潔華，米薈潁，招秋航，鄭庚鳳，陳玨

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）是門(mén)診中最常見(jiàn)的心力衰竭（心衰）類型，占有臨床心衰癥狀患者的40%～50%［1-3］。目前，HFpEF的病理生理機(jī)制仍不清楚，年齡和動(dòng)脈高壓是其主要危險(xiǎn)因素，但其他誘發(fā)心肌重塑的機(jī)制，如瓣膜病、浸潤(rùn)性心肌病、肥胖和/或心臟炎癥，也可導(dǎo)致HFpEF的發(fā)生［4］。重要的是，相對(duì)于射血分?jǐn)?shù)下降的心衰（HFrEF），HFpEF的藥物治療預(yù)后較差［5］。臨床上，氣短是HFpEF患者的常見(jiàn)主訴，認(rèn)為是肺毛細(xì)血管壓增加和亞臨床肺水腫的結(jié)果，這一點(diǎn)在其他類型心衰中被很好地闡述過(guò)［6］。目前，我國(guó)尚缺乏針對(duì)HFpEF患者肺功能的研究，所以該人群的肺功能異常發(fā)生率、類型及嚴(yán)重程度尚不明確。同時(shí)，HFpEF患者常合并多種危險(xiǎn)因素，如高血壓、高齡、吸煙、肥胖、女性、糖尿病、其他常見(jiàn)呼吸道疾病，而這些危險(xiǎn)因素可以不依賴HFpEF而出現(xiàn)。假設(shè)導(dǎo)致HFpEF患者氣短的原因是多方面的，那么該類患者應(yīng)該有不同的治療策略。本研究假設(shè)，HFpEF患者存在肺功能異常，但多數(shù)未被診斷，因此導(dǎo)致了癥狀的發(fā)生。為驗(yàn)證上述假設(shè)，本研究檢測(cè)并分析了門(mén)診初診HFpEF患者的肺功能特征，以明確該類人群的肺功能異常發(fā)生率、類型及嚴(yán)重程度，從而為HFpEF患者肺功能異常的臨床診斷與治療提供參考與依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年9月—2017年12月在廣東同江醫(yī)院心內(nèi)科門(mén)診初診為HFpEF的患者138例。HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在心衰的體征和/或癥狀；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）在參考范圍內(nèi)或輕度異常（LVEF＞50%）、左心不大（左心室舒張末期直徑＜55 mm）；（3）靜息時(shí)，存在結(jié)構(gòu)性心臟病和/或舒張功能不全證據(jù)；（4）和/或存在左心室充盈壓增高的證據(jù)［5，7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)期壽命＜1年；（2）不能完成肺功能檢測(cè)。本研究經(jīng)廣東同江醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 基本資料收集 對(duì)于符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者，在問(wèn)診期間采用自行設(shè)計(jì)的調(diào)查表進(jìn)行資料收集，內(nèi)容包括性別、年齡、BMI、紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)及既往史等。

1.2.2 心功能測(cè)定 依據(jù)指南［5］及文獻(xiàn)［7-9］建議的算法進(jìn)行心功能診斷，該方法結(jié)合了臨床病史、胸部X線檢查、心電圖檢查、多普勒超聲檢查及利鈉肽（BNP）水平。應(yīng)用美國(guó)GE公司Vivid 7型彩色多普勒超聲診斷儀，采用辛普森法測(cè)定左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）、LVEF、左心房容積（LAV）、左心室質(zhì)量（LVM），由脈沖多普勒測(cè)定左房室瓣舒張?jiān)缙谘魉俣确逯担‥）和舒張晚期血流速度峰值（A）、左心室充盈壓、左房室瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度峰值（E'）和舒張晚期運(yùn)動(dòng)速度峰值（A'）、肺靜脈收縮期血流速度/舒張期血流速度（S/D）。將左心室舒張功能分為4種類型，分別為：正常、松弛功能受損、假性正常、限制性障礙［9］。計(jì)算E/E'、估算肺毛細(xì)血管嵌壓（PCWP）和肺動(dòng)脈收縮壓（SPAP）［10］。各指標(biāo)參考范圍參照指南［11］。

1.2.3 肺功能測(cè)定 采用德國(guó)耶格公司MF-PFT型肺功能儀測(cè)定患者肺功能，包括：（1）氣管擴(kuò)張后第1秒用力呼氣末容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）；（2）采用體積描記術(shù)測(cè)定靜態(tài)肺容量，如肺總量（TLC）、殘氣量（RV）、一氧化碳彌散量（DLCO，由單呼吸試驗(yàn)測(cè)定）、單位肺泡容積一氧化碳彌散量（KCO）；（3）動(dòng)脈血?dú)夥治觯鐒?dòng)脈氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2）、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差（AaPO2）。測(cè)定時(shí)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、操作方法依據(jù)《肺功能檢查指南》［12-14］，各指標(biāo)參考范圍參照廣東省水平［15］。

肺功能異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺量計(jì)檢查異常：①FEV1/FVC＜0.7診斷為阻塞性通氣障礙，根據(jù)FEV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）判斷嚴(yán)重程度，≥80%為輕度、50%～79%為中度、30%～49%為重度、＜30%為極重度［16］；②TLC占預(yù)計(jì)值百分比（TLC%）≤80%診斷為限制性通氣障礙，70%～79%為輕度、50%～69%為中度、40%～49%為重度、＜40%為極重度［17］；③以既有阻塞性通氣障礙又有限制性通氣障礙為混合性通氣障礙。（2）肺彌散量異常，以DLCO占預(yù)計(jì)值百分比（DLCO%）60%～80%為輕度、40%～59%為中度、＜40%為重度［17］。（3）PaO2≤ 80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）診斷為動(dòng)脈低血氧，70～80 mm Hg為輕度、60～69 mm Hg為中度、40～59 mm Hg為重度。慢性阻塞性肺疾病（COPD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在癥狀（氣短、慢性咳嗽和/或痰液產(chǎn)生），有疾病危險(xiǎn)因素暴露史（多為吸煙），氣道擴(kuò)張后非完全可逆性氣道受限（FEV1/FVC＜0.7）。當(dāng)患者不完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，但仍然顯示氣道受限，可能意味著存在其他肺疾病和/或心衰，影響了肺功能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析和Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HFpEF患者基本資料 138例HFpEF患者中，男55例（39.9%）、女83例（60.1%），平均年齡（76±8）歲，平均BMI（27±4）kg/m2，NYHA分級(jí)為Ⅱ級(jí)82例（59.4%），目前/既往吸煙38例（27.5%）、平均累計(jì)吸煙暴露（12±8）年，既往未被診斷為呼吸系統(tǒng)疾病112例（81.2%），無(wú)患者使用家庭氧療或非侵入性通氣（見(jiàn)表1）。

2.2 HFpEF患者心功能 138例HFpEF患者均存在左心室松弛功能受損、左心室充盈異常、心肌順應(yīng)性降低、舒張性僵硬度異常的證據(jù)之一。舒張功能類型分別為：正常0例、松弛功能受損68例（49.3%）、假性正常60例（43.5%）、限制性障礙10例（7.2%）。右心室功能下降6例（4.3%）。所有患者存在E/E'和/或PCWP高于參考范圍上限（見(jiàn)表2）。

2.3 HFpEF患者的肺功能 130例（94.2%）患者存在至少1項(xiàng)肺功能異常，80.8%（105/130）的肺功能異常患者未診斷、未治療。各項(xiàng)肺功能指標(biāo)的實(shí)際測(cè)量值見(jiàn)表3。

表1 138例HFpEF患者基本資料Table 1 Basic information of 138 patients with HFpEF

2.3.1 肺通氣功能 138例患者中，81例（58.7%）存在肺量計(jì)檢查異常，80.2%（65/81）既往無(wú)診斷、未治療。其中，41例（29.7%）為阻塞性通氣障礙、25例（18.1%）為限制性通氣障礙、15例（10.9%）為混合性通氣障礙。肺量計(jì)檢查異常的嚴(yán)重程度見(jiàn)表4。

NYHA分級(jí)為Ⅲ級(jí)患者的肺量計(jì)檢查異常發(fā)生率高于Ⅰ/Ⅱ級(jí)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔70.4%（38/54）比51.2%（43/84），χ2=4.988，P=0.026〕。目前/既往吸煙患者的阻塞性通氣障礙發(fā)生率高于從不吸煙患者〔55.3%（21/38） 比 20.0%（20/100），χ2=16.396，P＜0.001）〕。92.0%（23/25）的限制性通氣障礙患者BMI≥24 kg/m2。81.5%（66/81）的肺量計(jì)檢查異常患者存在氣體受限（RV/TLC＞40%［17］）。20.3%（28/138）的患者符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅50.0%（14/28）既往被確診。

表2 138例HFpEF患者心功能Table 2 Heart function of 138 patients with HFpEF

表3 138例HFpEF患者肺功能Table 3 Lung function of 138 patients with HFpEF

2.3.2 肺換氣功能 （1）138例患者中，115例（83.3%）有肺彌散量異常，嚴(yán)重程度見(jiàn)表5。NYHA分級(jí)為Ⅲ級(jí)患者的肺彌散量異常發(fā)生率高于Ⅰ/Ⅱ級(jí)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔94.4%（51/54）比76.2%（64/84），χ2=7.886，P=0.005〕。49.6%（57/115）的肺彌散量異常患者KCO在參考范圍內(nèi)，表明這些患者中DLCO下降最可能原因是肺泡通氣損害；相對(duì)的，余下的50.4%（58/115）患者KCO超出參考范圍，支持真肺彌散量受損出現(xiàn)。29.7%（41/138）的患者出現(xiàn)單獨(dú)氣體交換減少（DLCO＜80%伴正常肺活量），其中95.1%（39/41）是女性，且89.7%（35/39）的該類女性無(wú)煙草暴露，該類女性的E/E'高于有煙草暴露者〔（14.3±7.3）比（10.0±3.7），t=2.670，P=0.024〕，提示該異常與HFpEF有關(guān)。（2）84例（60.9%）有動(dòng)脈低血氧，嚴(yán)重程度見(jiàn)表5。其中89.3%（75/84）的患者AaPO2異常（≤ 15 mm Hg［17］）。肺氣體交換異常包括低 DLCO、低KCO、低PaO2，在57例正常肺活量（用力肺量計(jì)檢查正常）患者中分別占70.2%（40/57）、42.1%（24/57）、54.4%（31/57）。

2.4 HFpEF患者心功能和肺功能指標(biāo)相關(guān)性 （1）Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，舒張功能受損類型 與 LAV（rs=0.308，P=0.010）、E/E'（rs=0.668，P=0.002）、PCWP（rs=0.678，P=0.001）、SPAP（rs=0.620，P=0.002）呈正相關(guān)；（2）Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，DLCO與FEV1/FVC（r=0.363，P=0.003）、支氣管擴(kuò)張后FEV1%（r=0.502，P＜0.001）呈線性正相關(guān)，與RV/TLC（r=-0.431，P=0.001）呈線性負(fù)相關(guān)；（3）Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，LAV、E/E'、PCWP與FEV1呈線性正相關(guān)（r值分別為0.290、0.360、0.340，P值分別為0.001、0.010、0.001），也與DLCO（r值分別0.500、0.490、0.420，P值分別為0.002、0.020、0.020）呈線性正相關(guān)；（4）不同NYHA分級(jí)患者的FEV1%、FVC%、FEV1/FVC、TLC%、RV%、DLCO%比 較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表6），提示心功能異常程度與肺功能異常程度不相關(guān)；（5）Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，BNP與AaPO2呈線性正相關(guān)（r=0.275，P=0.031）。

3 討論

3.1 本研究主要結(jié)果 HFpEF患者的肺功能異常發(fā)生率較高（94.2%），且高于80.0%的患者未診斷、未治療；其中，肺通氣功能異常、肺彌散量異常、動(dòng)脈低血氧的發(fā)生率分別為58.7%、83.3%、60.9%；考慮到納入者為門(mén)診初診患者，處于疾病早期階段，因此研究意義較大。

臨床上，HFpEF患者的肺功能異常可能是由HFpEF引起，也可能是合并了呼吸系統(tǒng)疾病。一方面，心衰可以導(dǎo)致肺水腫［18］，干擾肺功能［19］。本研究的3個(gè)結(jié)果可以支持這個(gè)可能性：（1）氣流受限發(fā)生在相當(dāng)大比例從不吸煙的患者中；（2）在57例正常肺活量患者中70.2%出現(xiàn)DLCO下降，有HFpEF患者的典型表型特點(diǎn)（大多數(shù)為女性、極少或者無(wú)煙草暴露、較高的E/E'）；（3）89.3%的動(dòng)脈低血氧患者有異常氣體交換證據(jù)（AaPO2≤ 15 mm Hg），且 AaPO2與BNP呈線性正相關(guān)。另一方面，吸煙、老齡化及肥胖是HFpEF及許多常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病（如COPD）的危險(xiǎn)因素，可能也是這些患者觀察到某些肺功能異常的根源。本研究中，需要注意的是：（1）大多數(shù)吸煙患者有氣流受限（FEV1/FVC＜0.7）；（2）92.0%的限制性通氣障礙患者超重（BMI≥24 kg/m2）。最后，可能是兩種機(jī)制互相影響（心功能影響肺功能，反之亦然）。原因?yàn)椋海?）肺過(guò)度膨脹與較小的LVEDV、每搏輸出量有關(guān)，即使是在沒(méi)有LVEF改變的情況下［20］；（2）有研究結(jié)果顯示，氣流受限（FEV1/FVC＜0.7）的出現(xiàn)與增加的心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，強(qiáng)調(diào)非心臟危險(xiǎn)因素在誘發(fā)顯性心衰表現(xiàn)的潛在重要性［21］。本研究為觀察性研究，無(wú)法評(píng)估這兩種可能機(jī)制的關(guān)系，但假設(shè)其存在臨床相關(guān)性，HFpEF肺功能異常的高發(fā)生率值得進(jìn)一步研究。

3.2 對(duì)HFpEF患者常規(guī)測(cè)定肺功能是必要的 本研究強(qiáng)調(diào)HFpEF患者常規(guī)測(cè)定肺功能的必要性，因?yàn)檫@將影響患者的治療方案。既往研究已經(jīng)從流行病學(xué)、診斷和治療、疾病管理、患者預(yù)后等方面，對(duì)HFpEF伴或不伴呼吸系統(tǒng)疾病患者的肺功能異常進(jìn)行了分析，均強(qiáng)調(diào)積極對(duì)HFpEF患者行肺功能評(píng)估的重要性，肺功能評(píng)估有利于為患者提供針對(duì)性治療［22-27］。

表4 138例HFpEF患者肺量計(jì)檢查異常的嚴(yán)重程度〔n（%）〕Table 4 Distribution of the type and severity of abnormal spirometry in 138 patients with HFpEF

表5 138例HFpEF患者用力肺量計(jì)檢查異常、肺彌散量異常、動(dòng)脈低血氧的嚴(yán)重程度分布〔n（%）〕Table 5 Distribution of the severity of abnormalities in forced spirometry，DLCO and arterial hypoxaemia in 138 patients with HFpEF

表6 不同NYHA分級(jí)患者的FEV1%、FVC%、FEV1/FVC、TLC%、RV%、DLCO%比較（±s，%）Table 6 FEV1%，F(xiàn)VC%，F(xiàn)EV1/FVC，TLC%，RV% and DLCO% in patients with HFpEF by NYHA class

表6 不同NYHA分級(jí)患者的FEV1%、FVC%、FEV1/FVC、TLC%、RV%、DLCO%比較（±s，%）Table 6 FEV1%，F(xiàn)VC%，F(xiàn)EV1/FVC，TLC%，RV% and DLCO% in patients with HFpEF by NYHA class

NYHA分級(jí) 數(shù) FEV1% FVC% FEV1/FVC TLC% RV% DLCO%Ⅰ級(jí) 2 82.6±20.177.2±14.672.3±11.091.1±14.6120.8±36.265.9±14.2Ⅱ級(jí) 82 81.3±20.376.4±14.671.3±11.090.4±12.9121.6±35.364.8±15.3Ⅲ級(jí) 54 80.3±20.575.3±17.969.3±14.089.4±13.8122.7±36.463.7±16.4 F值 1.203 1.342 1.112 1.410 1.309 1.222 P值 0.532 0.673 0.552 0.672 0.453 0.592例

一方面，如果是HFpEF引起的肺功能異常，肺功能異常反映了患者的心功能障礙，那么肺功能可以作為指導(dǎo)HFpEF治療的臨床標(biāo)志；另一方面，如果是HFpEF和呼吸系統(tǒng)疾病合并存在，錯(cuò)誤地將肺功能異常認(rèn)定為HFpEF的臨床癥狀，則呼吸系統(tǒng)疾病很容易被忽視和漏診，此時(shí)進(jìn)行肺功能檢查有利于為患者制定更恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福瑥亩纳圃擃惢颊叩姆喂δ芎徒】禒顟B(tài)。

在上述兩種情況下，考慮到肺功能異常很可能在NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)的門(mén)診患者中更常見(jiàn)，合適的心肺治療管理有利于減少氣短、改善患者的生活質(zhì)量。值得注意的是，HFpEF的發(fā)生率逐漸增加，但相對(duì)于HFrEF，其預(yù)后沒(méi)有改善［5］。HFpEF患者的死亡原因主要是非心臟原因［28］，對(duì)共病患者進(jìn)行合適的診斷和治療是必要的，包括肺功能檢查。

3.3 本研究的創(chuàng)新性和局限性 既往研究結(jié)果顯示：心衰和COPD的發(fā)生率較高，常并存［29-30］；HFrEF可以導(dǎo)致肺水腫、氣流受限和/或肺彌散量降低［31-33］；門(mén)診HFpEF患者肺功能的測(cè)定可以預(yù)測(cè)該類患者的住院率及死亡率［34］。目前，國(guó)內(nèi)直接應(yīng)用肺量計(jì)檢查（該方法是建立COPD診斷的絕對(duì)要素［16］）及肺彌散功能檢查來(lái)研究HFpEF門(mén)診患者肺功能的研究較少。本研究為觀察性研究，樣本量相對(duì)較小，未設(shè)對(duì)照組，因此，結(jié)果尚需要大樣本、病例對(duì)照研究及有縱向隨訪的干預(yù)性研究的證實(shí)；另外，本研究納入的患者均來(lái)自門(mén)診，研究結(jié)果揭示了符合HFpEF診斷的、門(mén)診患者的肺功能異常特征，且患者均為NYHA分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)，不含住院患者，尤其是NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)患者，因此，不能反映HFpEF的肺功能異常全貌。

作者貢獻(xiàn)：陳浩然、陳玨進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；所有作者參與數(shù)據(jù)收集；陳浩然、麥妙美、李格麗、歐陽(yáng)瑞萍進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；陳浩然、李格麗進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；陳浩然進(jìn)行研究的可行性分析、論文撰寫(xiě)與修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。