糖尿病性視網膜病變的治療進展

鄧 玲，潘穎喆，王 慧

0 引言

糖尿病(diabetic mellitus，DM)現已成為世界各國均需關注的健康問題，目前我國依然是糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)患病人數最多的國家[1]，我們對于DR的防治任重而道遠。因此及早發現及控制DM，及時診治DR，減少增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)的發生，降低致盲率，減輕家庭及社會負擔，已成為亟待解決的問題之一。目前，關于DR的研究方向有很多，但是關于DR的確切發病機制尚無統一定論。DM患者機體長時間處于慢性高血糖狀態，長期屬于高滲透狀態，因而受全身血液循環減慢、內分泌紊亂、新陳代謝加快等異常因素的影響而導致DR的發生。其發病本質是在高血糖/高滲透的作用機制下，視網膜血管特別是毛細血管發生相應的視網膜血管源性病變，當視網膜毛細血管受損時，局部視網膜組織因缺血、缺氧導致新生血管形成，若得不到有效控制，可引起玻璃體積血，若積血長時間未被吸收，則可能引起增殖性病變，增殖膜可牽拉視網膜導致牽拉性視網膜脫離等并發癥?，F階段關于DR的治療方案主要基于已知的DR的發病機制，臨床應用較多的治療方法包括激光光凝治療、全身及眼局部藥物治療、玻璃體切割術等，本文旨在對DR的臨床治療進展進行綜述，以期為制定有效的臨床治療方案提供參考。

1 激光光凝治療

視網膜激光光凝主要用于DR的增生期病變，其治療的原理是利用激光的熱效應，可使視網膜中的部分組織受熱后發生凝固和破壞，因此產生瘢痕，導致視網膜和脈絡膜黏附緊密，進而減少視網膜的氧消耗，并改善局部視網膜的組織缺氧。激光亦可破壞高耗氧的外層視網膜結構，使視網膜組織變薄，從而使氧氣及營養物質更容易到達視網膜內層，達到進一步改善視網膜微循環的作用。激光在降低氧耗的同時，亦可降低新生血管生長因子的合成與釋放，抑制新生血管生成，并促進新生血管消退。但激光處會發生延遲性潛在的細胞致死性損害，嚴重影響患者的視覺質量。

眼底激光的種類包括氬激光(488、515nm)、紅寶石激光、氪激光(647nm)、多波長激光(560～640nm)、半導體532激光等。根據病變情況，可選擇不同的激光光凝方式；根據視網膜病變進展程度確定激光光凝分布的密度及范圍。視網膜病變程度主要依靠眼底血管造影檢查進行分期，激光治療時亦需在造影結果的指導下進行。當存在單純性DR時，若病變處于非增殖性糖尿病視網膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)時期，要求每3～6mo隨訪復查眼底并完善造影檢查；對于PDR患者建議密切隨訪，因該病變期隨時可能并發眼底出血，導致視力丟失，對于這類患者建議盡早行全視網膜激光光凝術(panretinal laser photocoagulatio，PRP)治療。若DR合并黃斑水腫(macular edema，ME)時，對于有臨床意義的黃斑水腫建議行局部光凝，光凝的熱效應可直接使視網膜上的微血管瘤及部分擴張的毛細血管閉塞，從而減少組織的水腫及滲出，以達到減輕黃斑水腫的作用[2-3]。若病變發展至重度NPDR及PDR階段，則建議行PRP治療控制病變進展。值得注意的是，無論是局部光凝還是PRP治療，其目的均在于控制病變的發展，視力難以提高，甚至激光治療后，部分患者會出現視力下降[4]，這種情況需在激光治療前與患者溝通并取得理解。激光對視功能的損害，不僅表現在視力方面，還可能造成對比敏感度降低、暗適應減退、視野缺損、繼發脈絡膜新生血管等。因此，對于剛開始學習激光治療的醫師，應充分了解激光治療的適應證和并發證，治療過程中應注意發生中心凹及視神經損傷的風險。

目前，臨床上應用的較為先進的激光治療是微脈沖激光治療，其主要是利用激光的光化學效應達到治療目的。與傳統的激光治療相比，其主要優點在于該激光治療可以在不損傷非病變組織的情況下直達病灶，盡可能地保證視網膜結構的完整性，對于患者的視功能保護有了很大的提高[5]。目前，微脈沖激光治療主要用于黃斑部疾病的治療，可明顯減輕因DR引起的黃斑水腫。

2 藥物治療

2.1全身藥物治療對于DR的全身藥物治療，主要藥效作用是改善微循環，常作為輔助治療手段。臨床常用的藥物包括甲鈷胺片、羥苯磺酸鈣、復方血栓通等。甲鈷胺片易作用于神經元細胞器，可促進核酸和蛋白質合成。羥苯磺酸鈣主要是通過降低血管的活性，進而減少微血管的滲漏。復方血栓通可使外周血管灌流量增加，從而達到改善眼底血管循環的目的。

2.2眼局部藥物治療

2.2.1類固醇藥物臨床上常用的類固醇藥物為曲安奈德注射液(triamcinolone acetonide，TA)，其具有價格低廉、療效明顯的優勢，目前主要用于難治性黃斑水腫，尤其適用于白內障術后人工晶狀體眼，可有效提高患者視力[6]。曲安奈德主要用于球后及玻璃體腔注射，但多次玻璃體腔注射不僅有發生眼內炎的風險，亦可引發白內障、高眼壓等并發癥，且高眼壓的發生率高于其他注射方法，常需要用降壓藥物治療，故該種治療方法在臨床上應用有限。對于多數需要進行類固醇治療的患者，主要采用球后注射方法。

此外，最新的玻璃體腔注射眼用類固醇藥物為地塞米松緩釋植入劑(Ozurdex)[7]，此藥物為地塞米松(dexamathasone，DEX)的眼內植入劑，具有低劑量持續釋放的優點，作用時間長，不僅可以減少玻璃體腔注射的次數，且與抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物相比，價格較低，可減輕患者的經濟負擔。對于多次抗VEGF治療反應不足，或者仍有黃斑水腫病變的患者可考慮選用地塞米松緩釋植入劑治療[8]。

2.2.2抗VEGF藥物抗VEGF藥物主要用于PDR的治療，對于PDR合并糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)的患者效果更顯著。目前在我國上市的用于眼科疾病治療的抗VEGF藥物主要包括雷珠單抗(lucentis)、康柏西普(conbercept)、阿柏西普(aflibercept)[9]。雷珠單抗屬于單克隆抗體，具有更快發揮作用的優點[10]。康柏西普屬于多靶點融合蛋白。阿柏西普的優勢在于可減少給藥次數。目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物的治療目的是提高患者視力，為控制疾病進展創造條件，提高遠期預后療效，故該類藥物已逐漸成為臨床一線用藥?？筕EGF藥物對于眼底新生血管及DME具有起效快、效果明顯等優點[11]。但抗VEGF藥物尚不能靜脈或球后用藥，需行玻璃體腔注射，存在感染的風險，再加上該藥物可能需多次注射，增加了并發性白內障、高眼壓、眼內炎等并發癥的發生風險，且該藥物價格昂貴，對于基層醫院及經濟困難的患者難以堅持治療。

3 玻璃體切割術

目前臨床常用的玻璃體切割術(pars plana vitrectomy，PPV)主要有23G、25G、27G玻璃體切割術。不同的手術方式亦有不同的適應證。PDR患者行PPV術應具有以下手術指征[12]：嚴重的玻璃體積血，不能吸收；牽拉性視網膜脫離；纖維增殖，增殖膜形成；新生血管惡化或虹膜紅變。PDR患者行玻璃體手術的目的在于清除積血、恢復玻璃體透明度；清除纖維血管膜，解除其對視網膜(黃斑)的牽拉；復位脫離的視網膜；提高或保留視功能。PPV術可以直接清除玻璃體積血，提高患者視力；清除玻璃體腔的病理性因子，控制病變進展。PPV術中行視網膜前膜剝除，可以解除視網膜牽拉，使視網膜復位，從而改善眼底微循環，有助于提高患者視力。但部分患者行PPV術后，可能出現預后不良，主要原因是手術難度較大，存在纖維血管膜。PPV術中常見的并發癥包括出血、醫源性裂孔、視網膜脫離等；術后常見并發癥為玻璃體再出血(RVH)(30%～70%)。對于上述并發證患者，可能存在需要再次手術的風險。

臨床治療中，部分DR患者因玻璃體積血、新生血管等可選擇玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合PPV術治療[13]?？筕EGF治療可作為PPV術的有效輔助治療手段，包括PPV術前聯合抗VEGF 和PPV術畢聯合抗VEGF治療，兩者對應的適應證也是不一樣的。對于需行PPV術的PDR患者，提倡術前聯合抗VEGF治療，可以減少術中出血，縮短手術時間，提高手術預后。一般情況下，建議PPV術前3～5d行抗VEGF治療，若玻璃體腔注藥與PPV術間隔時間過短，抗VEGF藥物可能尚未起到使新生血管消退的作用；若注藥與手術時間間隔過長，由于注射后纖維增殖膜收縮，可能會加重牽拉性視網膜脫離的風險。PPV術前聯合抗VEGF的優點包括：(1)縮短手術時間，使手術更易進行；(2)減少術中并發癥的發生；(3)顯著降低術后玻璃體積血、新生血管性青光眼等發生風險；(4)顯著改善患者術后視力[14]。故該療法目前在臨床上應用廣泛，其作用機制為促進新生血管消退，促進纖維增殖膜收縮，使術中剝離更加容易，減輕術后視網膜水腫及炎癥反應，改善血-視網膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)功能[15]。

4 展望

目前，關于DR的治療方法較多，也有學者提出采用基因治療。既往關于DR的基因研究也很多，包括IL-6基因啟動子區-643C/G[16]、IL-6基因572C/G[17]、IGF1基因[18]等，但上述研究多處于動物實驗階段，尚未應用于臨床。無論哪種治療方案，均應充分掌握其適應證，為了更好地控制病情發展，提高遠期預后，部分患者可考慮進行聯合治療，最大程度地改善患者的視功能。此外，DM病程越長，發生DR的風險越高。血糖水平也是DR發生的重要影響因素，有效控制血糖水平可以在很大程度上降低DR發生或加重的風險[19]。臨床治療中，對于DM患者，在控制血糖穩定的情況下，應囑其定期復查眼底，及時發現問題，及早治療。