視網膜靜脈阻塞的研究進展

李玲娜, 董志軍

0引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是一種常見的視網膜血管紊亂性疾病，發病率高達0.86%～1.63%，且發病率隨著年齡的增長而增高，偶見兒童患者[1-2]。RVO以視網膜靜脈充盈、近端血管閉塞、遠端血管擴張為特征，視網膜因缺血缺氧而發生出血和水腫。根據阻塞血管的部位，RVO分為視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO)和視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)，其中BRVO比較常見。根據視網膜血管的供血情況，又可將其分為缺血型和非缺血型，二者之間沒有明確界限，長時間的視網膜血液循環障礙導致無灌注區增大(CRVO≥10PD或BRVO≥5PD)，非缺血型RVO就可轉變成缺血型RVO[1]。近年來，隨著大量學者對RVO的進一步研究探討，對其發生發展又有了更加深入的認識。本文就RVO的發病機制、視力預后影響因素和治療的研究進展進行綜述。

1 RVO的發病機制

RVO的發生發展是全身和局部的多重致病因素，以不同方式共同作用導致的。

1.1全身系統性機制

1.1.1血栓形成學說目前研究表明，視網膜靜脈內血栓形成是RVO的主要原因。促使血栓形成主要有三個因素：(1)血管壁改變：首先，高血壓和視網膜動脈硬化對視網膜靜脈的壓迫是最主要的危險因素，在這種情況下，視網膜細小動脈發生玻璃樣變，動脈管壁增厚，導致鄰近的視網膜靜脈管腔變窄、血液淤滯，最終造成血管栓塞，多見于50歲以上患者[3-4]。其次，視網膜靜脈血管炎癥時，血管壁水腫、內壁粗糙、內皮細胞增殖使管腔變窄、血流受阻，進而形成血栓。(2)血液流變學改變：糖尿病、高脂血癥及高同型半胱氨酸血癥可導致視網膜血液流變學改變，與RVO的發生密切相關。高血糖時視網膜微循環系統的自身穩態被破壞，血管內皮細胞受損，血小板、血栓素等成分增多，導致血液淤滯，血管內微血栓形成[5]。Kim等[6]和Satirtav等[7]研究發現，RVO患者體內的載脂類蛋白濃度存在異常改變，是視網膜血液流變學改變的重要因素。亦有研究表明，高同型半胱氨酸血癥可通過氧自由基導致視網膜靜脈內皮細胞功能障礙，促進凝血、加速血栓形成[5]。(3)血流動力學改變：彩色多普勒超聲檢查顯示，頸動脈狹窄患者頸動脈的血流動力學發生改變者RVO發生的概率增加了1.8倍，頸內動脈狹窄可使視網膜灌注壓過低，視網膜呈缺血缺氧狀態，導致視網膜靜脈代償性擴張，發生血流湍流，增加靜脈內血栓形成的風險；另外，頸內動脈狹窄會引起代償性眼動脈血液逆流，眼部末端血管血供減少，又進一步加劇了視網膜缺血缺氧，促進了靜脈血栓形成[8]。

1.1.2細胞因子學說目前研究表明，細胞因子參與了RVO的發生發展。Noma等[9]研究證實RVO患者房水中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和VEGF受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGF-R)的濃度增加，缺血型RVO組較非缺血型RVO組增高更顯著，并且與黃斑水腫(macular edema, ME)的程度呈正相關。正常人體內含有低濃度的VEGF，以保持正常的血管活性，當視網膜處于缺血缺氧狀態時，VEGF過度釋放，進而誘導血管內皮細胞遷移，激活促有絲分裂、血管生成等一系列信號通路，破壞血-視網膜屏障，加重血管壁滲漏，造成視網膜血流淤滯，導致RVO[10]。因此，VEGF的過多釋放是促進RVO進展的重要因素。在白細胞介素(interleukin, IL)家族中，與RVO最為密切的因子是IL-6和IL-8，它們誘導的炎癥反應破壞血-視網膜屏障，造成血管壁水腫、內壁粗糙、管腔變窄、血流受阻，進而形成血栓，導致RVO發生; 同時，視網膜血管通透性增加，血液外滲及代謝產物沉積，導致ME發生。多項研究表明，RVO繼發ME的患者房水中IL-6、IL-8水平明顯升高，與ME的程度有一定的相關性，并且認為IL-6、IL-8和VEGF表達之間存在關聯：IL-6可上調VEGF表達，VEGF又可促進內皮細胞產生IL-8，共同促進RVO發生發展[11]。

1.1.3其他致病因素抗磷脂抗體綜合征、偏頭痛、血沉加快、高體質量指數、A2球蛋白偏高等均與RVO的發生有一定關系[12]。

1.2局部發病機制

1.2.1視網膜動靜脈的交叉壓迫視網膜動脈和靜脈在動靜脈交叉處通常由一共同鞘膜包裹，且靜脈位于動脈之下。當視網膜動脈血管發生硬化時，動脈壓迫鄰近或交叉、管壁較薄弱的靜脈，內皮細胞受壓水腫、增生，使得靜脈管腔變窄，發生阻塞。另外，靜脈血管受壓可使血管腔內壓力增大，血管壁變薄，局部液體和蛋白滲漏，導致RVO合并視網膜水腫[13]。

1.2.2篩板結構的生理特點視神經、視網膜中央靜脈(central retinal vein, CRV)、視網膜中央動脈(central retinal artery, CRA)三者伴行進出眼球，視神經在到達篩板鞏膜環后，表現出明顯生理性狹窄，直徑減半至1.5mm。當存在先天性眼部解剖異常時，生理狹窄處壓力增高，靜脈血管受壓，內皮細胞受損，造成血-視網膜屏障破壞，視網膜靜脈血栓形成，導致RVO；當存在動脈血管壓迫、炎癥等因素時，篩板后的CRV主干更易發生阻塞，進一步增加RVO的發生幾率[14]。但篩板結構理論目前仍存在爭議，需要進一步的病理組織學研究證實。

1.2.3眼軸長度及屈光狀態遠視眼和短眼軸與RVO存在相關性。Majji等[15]研究發現在354例BRVO中70.7%的患者有遠視，與具有相似納入和排除標準的同等數量的匹配對照組相比，遠視的OR為3.42(95%置信區間為1.62～7.2，P=0.001)。Tsai等[16]研究發現與正常對照組相比，RVO患者的眼軸明顯變短，認為眼軸短也可能是RVO發病因素之一。遠視眼患者眼軸相對短，隨著眼球直徑的變化，視網膜血管的位置和走行會發生相應改變，尤其是在動靜脈交叉處，靜脈血流會進一步變慢，紅細胞在此聚集，進而形成血栓導致RVO。

1.2.4青光眼及高眼壓Nenciu等[17]研究發現原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma, POAG)、高眼壓癥者均較容易發生RVO，且阻塞的位置多局限在視盤處；Calugaru等[18]的研究發現對POAG采取降眼壓的措施可明顯阻止RVO的進展，從另一角度表明POAG是RVO發生的重要危險因素。隨后，Klein等[19]研究發現RVO的發生隨著杯盤比的增加而增加，分析原因可能為視網膜血管在視盤中走行的彎曲度因杯盤比的增大而增加，血管發生阻塞的機會增多。另外，高眼壓狀態下，篩板退行性腫脹，在此處經過的視網膜血管因擠壓而變得管腔狹窄，甚至移位，繼之引發血管內皮細胞功能受損，血管內膜增生，進而促進血栓形成。

2并發癥及其視力預后因素

RVO患者視力預后與多種因素有關：(1)阻塞部位：視網膜靜脈血管阻塞部位發生在主干血管的CRVO比阻塞部位發生在分支血管的BRVO視力預后差。(2)缺血缺氧程度：缺血型RVO比非缺血型RVO視功能損害程度嚴重。(3)視網膜缺血區域：黃斑區視網膜缺血較周邊視網膜缺血視力下降更嚴重，一旦出現黃斑區缺血，黃斑區神經節細胞會發生不可逆損害，即使ME消退，視功能也較難恢復[20]。(4)基線視力：Gerding等[21]研究顯示CRVO合并ME患者經抗VEGF治療，基線視力好者的視力預后明顯優于基線視力差者，且呈正相關關系。(5)干預時間的早晚：Pikkel等[22]研究發現，發病1mo治療的CRVO患者較3mo后治療者，視力預后明顯提高，且注藥次數明顯減少。因此，RVO合并ME提倡早期干預治療。(6)RVO合并ME的特征：依據光學相干斷層掃描可將RVO黃斑水腫分為黃斑囊樣型、漿液性神經上皮層脫離型和二者的混合型，其中黃斑囊樣型對視功能的損害最重，囊樣水腫病程越長視力預后越差，黃斑的囊樣改變可作為ME近期復發的早期指標[23]。另外，RVO合并ME患者預后視力與橢圓體帶(ellipsoid zone, EZ)、外界膜(external limiting membrane, ELM)、交叉體帶的完整性，以及中心凹視網膜厚度(central retinal thickness, CRT)有關。其中，黃斑中心凹處EZ是否連續、完整，與視力預后最為密切[24]。CRT可反映RVO合并ME的程度，CRT越厚表示ME程度越重，RVO患者經治療CRT降低后視力也會相應得到改善[25]，原因可能是CRT增厚對光感受器細胞及ELM完整性的破壞在一定范圍和程度內可逆。亦有部分學者認為CRT可判斷RVO的治療效果，但與視力預后無明顯相關[26]。

3 RVO的治療

3.1抗VEGF藥物治療歐洲視網膜專家協會指出，玻璃體腔注射抗VEGF藥物是現階段治療RVO合并ME的首要方案。無論是CRVO還是BRVO，一旦發現ME，均應及時進行玻璃體腔注藥，并連續注射至少3mo，每月1次，直到視力穩定，但應用3+PRN還是6+PRN尚存在爭議[27]。抗VEGF藥物主要通過結合VEGF-R，抑制新生血管生成，減輕ME程度，有效改善視力[28]。各類抗VEGF藥物作用靶點不同，各有優勢，因此基于個體化治療，應有不同選擇。貝伐單抗可與體內VEGF肽鏈的所有亞型直接結合，減少VEGF的有效濃度，促進ME的吸收，明顯提高RVO患者視力[29]。雷珠單抗是第二代重組的單克隆抗體，通過結合VEGF-A的所有亞型發揮作用，能顯著降低黃斑中心凹視網膜厚度和改善黃斑中心凹的結構，顯著提高視力[30-31]。阿柏西普是首個100%人源化融合類蛋白，能結合VEGF家族的全部成員。Cohen 等[32]研究發現阿柏西普注射后可以明顯提高CRVO合并ME患者的最佳矯正視力，對于持續性ME患者，從應用貝伐單抗或雷珠單抗轉換為阿柏西普治療后，一定程度上仍能促進ME的吸收[33]。康柏西普是我國自主研發的新一代抗VEGF重組融合蛋白，具有強大的抑制血管內皮細胞增殖和新生血管生長作用，治療RVO合并ME安全可靠且效果顯著[34]。

3.2糖皮質激素糖皮質激素可抑制炎癥反應，穩定視網膜血管的通透性，是治療RVO合并ME的重要方案。研究表明，RVO合并ME患者經玻璃體腔注射曲安奈德(triamcinolone acetonide, TA)治療后隨訪1a，視力均有所提高，且發現4mg TA治療組早期ME消退明顯快于1mg TA治療組[35]。與TA比較，地塞米松緩釋植入物(Ozurdex)的作用更強、更持久，可以較穩定地維持眼內藥物濃度[31]。單次或多次重復注射Ozurdex可顯著提高RVO患眼視力，尤其在復發性RVO黃斑水腫的治療上更具優勢[36]；另外，對伴有嚴重的心血管疾病的RVO合并ME患者Ozurdex具有顯著的安全性，是抗VEGF藥物的確切替代療法[27]，但可能會出現眼壓升高、白內障等糖皮質激素藥物的常見副作用，值得關注和警惕[37]。

3.3激光光凝治療激光光凝在RVO合并ME的治療方面具有不可替代的積極作用：格柵樣光凝可改善BRVO合并的非缺血型ME；全視網膜激光光凝是治療缺血型CRVO的重要方法，可改善無灌注區視網膜的缺血缺氧狀態，能降低缺血型RVO繼發新生血管性青光眼的風險[38]。

3.4聯合治療RVO合并頑固性、復發性ME時，可采用聯合治療方案。抗VEGF聯合激光光凝治療，可以改善視網膜的缺血狀態，對治療復發性ME的療效更顯著[39]。抗VEGF聯合糖皮質激素、抗VEGF同時聯合糖皮質激素和激光光凝，均可以顯著降低CRT，并且聯合治療能在一定程度上減少單一用藥的劑量及注射次數，降低出現并發癥的風險，較單一療法能獲得更好的視力預后[40-41]。

4小結

RVO是一種常見的視網膜血管性疾病，其發病機制復雜，可導致不同程度的視力損害，在準確評估病情的基礎上，結合患者的自身特點進行個體化治療是RVO診療的關鍵。