臍尿管癌系統化臨床診斷及治療進展

張前進 綜述 吳志平 審校

(1.貴州醫科大學，貴州 貴陽 550004；2.黔南州人民醫院，貴州 都勻 558000)

臍尿管是胚胎在發生過程中泌尿生殖竇和尿囊的殘留結構，長約4～10 cm，直徑約0.8 cm是從膀胱圓頂延伸到臍部的管狀結構，位于腹橫筋膜與腹膜間的疏松結締組織之中(Retzius間隙)[1]。研究[2]表明，約30%的成年人臍尿管未完全閉合，臍尿管管腔不完全閉鎖可導致包括惡性轉化在內的各種異常。臍尿管癌(UrC)于1863年 Hue和Jacquin首次提出[3]，隨著Campbell Begg等人在后來的深入研究，奠定了目前對臍尿腫瘤的了解，并系統描述該病，UrC可來源于臍尿管殘存的各層組織，為上皮或間質性腫瘤，并向膀胱及其周圍組織浸潤生長。到目前為止還沒有發現遺傳易感性，家族性積累或致病的環境影響。

1 發病情況

1.1病因及流行病 UrC由于其解剖位置的特殊性，發病率較低，腫瘤位置好發于膀胱頂部或膀胱前壁。多見于中老年人，好發于男性，發病年齡為40～70歲，平均60歲，約占成人惡性腫瘤的0.01%[4]，UrC生存率較低，5年總生存率低于50%[5]。臍尿管癌發病機制仍不清晰，可能與臍尿管內層上皮的增生及其內層移行上皮的化生有關。另一種理論認為，一些臍尿管腺癌，尤其是腸型腺癌，是由胚胎形成時，泄殖腔遺留在臍尿管內的腸腺上皮引起的。

1.2病理學特點 UrC病理類型多為腺癌，H.Reis等[6]的一項研究顯示從PubMed檢索自1930年以來在英國文獻中獲得了319個合適的研究，其中1984年的UrC病例包括1834個腺癌(92%)和150個非腺癌(8%)，其中非囊性臍尿管腺癌中，粘液型占57%，腸型占15%，NOS占14%，混合型占8%，印戒細胞型占6%。非腺體腫瘤中，尿路上皮瘤占47%，肉瘤占27%，鱗狀細胞癌占21%，神經內分泌型占5%。UrC約占膀胱腺癌20%～39%，以黏液腺癌最多見[7]，最新的分類可分為[8]：(1)腺體腫瘤：絨毛狀腺瘤、非囊性臍尿管腺癌(腸型、黏液型、印戒細胞、混雜型)、囊性腺腫瘤(黏液性囊腺瘤、低惡性潛能的黏液性囊性腫瘤、低惡性潛能的粘液性囊性腫瘤與上皮內癌、黏液性囊腺癌)；(2)非腺體腫瘤：尿路上皮瘤、鱗狀、神經內分泌腫瘤、混合型；(3)混合腫瘤。臍尿管腺癌病理診斷標準[9]：(1)腫瘤在膀胱穹頂或前壁中的位置；(2)癌的中心在膀胱壁上；(3)在膀胱頂部或前壁以外得位置無廣泛的非典型腸上皮化生及囊性或腺性膀胱炎；(4)膀胱未發現尿路上皮癌或尿路上皮原位癌；(5)其他位置無原位癌。

2 診斷方法

2.1臨床表現 UrC常見的臨床表現有血尿，黏液尿、尿頻、尿痛、腹痛、腹部包塊等。有研究[10]中顯示，73%的患者以發現肉眼血尿或鏡下血尿為首發常見的癥狀，腹痛占14%、排尿困難占13%、黏膜尿占10%，還有一部分患者以不常見的臨床表現為主包括尿道痙攣疼痛、臍部或盆腔疼痛、膿尿、尿路感染、臍部出現分泌物，女性患者出現陰道流液和出現惡心、嘔吐、腹瀉、發熱、體重下降等一些非特異性臨床表現。此外，有一部分未侵犯至膀胱的腫瘤在晚期常根據其廣泛轉移的癥狀而被發現。UrC主要轉移途徑為淋巴結，首先經淋巴結轉移至盆腔等臨近器官，然后可通過血行轉移至肝臟、肺部、骨骼等多處臟器。

2.2檢查方法 膀胱鏡檢查：UrC好發于膀胱頂部或膀胱前壁，膀胱鏡可以清晰直觀的觀察到腫瘤的生長及浸潤情況。腫瘤可能表現為廣泛的潰瘍性腫塊，膀胱鏡下如若觀察到黏膜病變，可直接行經尿道膀胱鏡下組織黏膜活檢取材，便于明確病變性質。但位于壁內部的腫瘤早期階段通常都是正常的黏膜，在這些情況下，按壓恥骨上膀胱定位區域即可觀察到黏液噴發，診斷生長在壁內部的腫瘤。膀胱鏡只能觀察膀胱內的病變當病變位于膀胱外時則需要結合CT、MRI等協助診斷。CT診斷：腫瘤組織在CT下表現為不均勻強化征象，同時具有延遲強化的特性,病變侵犯膀胱壁時表現為膀胱壁局部不規則增厚征象，由于UrC多為腺癌，因此當分泌黏液時局部可形成鈣化灶，可呈現出鈣化征象，同時由于腫瘤分泌黏液或壞死時，在CT上可呈現出不規則軟組織密度影。MRI診斷：MRI對軟組織的的分辨較高，對腫瘤病變術前分期具有積極的意義，因UrC多為腺癌殘余臍尿管內內含較多黏液物質，因此UrC在MRI上特征性征象是信號會隨著T2加權的加大而增強。MRI在矢狀面上可顯示病變與周圍組織如腹壁的關系，可協助判斷腫瘤的入侵范圍。研究[11]認為，鈣化是UrC的特征性征象，MRI對鈣化的分辨率不如CT。超聲檢查：超聲檢查最常見的是發現不均勻和不規則的腫塊，和CT一樣可以觀察到UrC鈣化征象。UrC和膀胱癌難以區分。研究[12]顯示，超聲造影可以協助二者在影像學上進行鑒別。UrC超聲征象結果顯示腫塊呈高增強，病變顯影強度高于周邊膀胱壁，灌注不均勻。膀胱癌病變的超聲征象顯影常快于周邊膀胱壁的顯影，消退較慢，造影呈血流信號豐富表現，灌注相對均勻，超聲顯影利用其不同的聲像圖表現對臍尿管癌的診斷及進行鑒別診斷具有重要意義。

隨著國內外對UrC研究的深入，免疫組化、蛋白組學分析等檢查方法已逐漸應用于UrC的診斷及鑒別診斷中。由于臍尿管腺癌和結直腸腺癌(CRC)組織病理學存在相似性，癌胚抗原CEA和糖類抗原CA19-9及CA125血清水平在臍尿管腺癌中檢測到增加[13]。研究[6]表明，免疫組化抗體在臍尿管腺癌、原發性膀胱腺癌(PBAC)和CRC的鑒別診斷中有重要意義，CK7，CD15臍尿管腺癌和PBAC表達均高于其在CRC中的表達，而β-catenin在CRC中的表達較高，在PBAC和UrC中表達較少，因β-catenin、CK7、CD15三者聯合可用來鑒別臍尿管腺癌和PBAC與CRC。CEA在臍尿管腺癌、CRC和PBAC中均表達，但GATA3只在PBAC中表達，因此GATA3和CEA聯合可用來對其進行鑒別。AMACR在CRC和PBAC中表達較多，但在UrC中表達較少，而CK34βE12在UrC和PBAC中均有表達，在CRC中表達較少，因此AMACR聯合CK34βE12亦可以對其進行鑒別。

2.3分期 Sheldon System(謝爾頓分期系統)[14]：Ⅰ期,腫瘤僅限于臍尿管黏膜；Ⅱ期,腫瘤侵入但未侵入超越臍尿管肌肉層；Ⅲ期(ⅢA膀胱ⅢB腹壁ⅢC腹膜ⅢD膀胱以外的鄰近器官)：腫瘤擴展到膀胱，腹壁和其他鄰近器官；V期(IVA局域淋巴結IVB遠處轉移)：腫瘤轉移到淋巴結或其他遠處器官。Mayo System(梅奧分期系統)[16]：Ⅰ期，腫瘤局限于尿道或膀胱；Ⅱ期，腫瘤延伸到臍尿管或肌肉層以外膀胱；Ⅲ期，腫瘤轉移到區域淋巴節點；Ⅳ期，腫瘤轉移到非區域淋巴節點或其他遠程站點。Ontario System(安大略系統)[16]:T1局限于黏膜下層；T2局限于膀胱肌肉壁；T3延伸到膀胱周圍軟組織；T4入侵鄰近器官；TNM臨床分期系統[17]：Ⅰ期(T1N0M0)，腫瘤侵入上皮下結締組織；Ⅱ期(T2N0M0)，腫瘤侵犯了尿道或膀胱肌層固有層；Ⅲ期(T3M0N0或T4aM0N0)，腫瘤侵犯了膀胱周圍組織，侵及前列腺，子宮或陰道；Ⅳ期(T4b和T與N1-3或M1)，腫瘤侵入腹壁和遠處轉移。目前在UrC的幾種分期系統中我們最常用的仍是Sheldon System和Mayo System,其分期主要集中在Ⅲ期和Ⅳ期。J.Dhillon等[9]報道顯示，Sheldon System Ⅲ期者死亡率達33%，Ⅳ期者死亡率達58%；Mayo System分期Ⅰ期者死亡率17%，Ⅱ期38%，Ⅲ期100%，Ⅳ期56%；TNM分期Ⅱ期死亡率20%，Ⅲ期47%，Ⅳ期68%。說明梅奧分期系統能更均衡分級，提供更多適用的風險分層。

2.4鑒別診斷 臍尿管腺癌主要需要和PBAC進行鑒別，可利用免疫組化、影像學檢查等協助鑒別診斷。來源于不同部位的腺癌治療方案不同，臍尿管癌通常行膀胱擴大部分切除術，而PBAC則常行膀胱癌根治術。二者首先是發病部位有區別，臍尿管腺癌好發于膀胱頂部而原發性膀胱腺癌則好發于膀胱三角區或側壁。其次臍尿管癌可以向臍尿管腔內外生長，并且腔外生長部分往往大于腔內生長部分，而膀胱癌常為膀胱腔內浸潤。另外二者免疫組化上表現有差異[18]，GATA3只在PBAC中表達，臍尿管腺癌中癌胚抗原(CEA)高度表達，而PBAC中CEA表達較低。因此GATA3和CEA聯合可用來對其進行鑒別。前列腺癌和CRC病灶可能浸潤膀胱但通常涉及膀胱頸或后壁而不是膀胱頂部。另外，通過其特異性腫瘤標志物等可協助鑒別，前列腺癌特異性腫瘤標志物，如前列腺特異性抗原(PSA)，前列腺酸性磷酸酶(PAP)、NKX3.1；結直腸腺癌中β-catenin表達較高[6,10,19]，CK7，CD15、CK34βE12等在臍尿管腺中表達較高，而β-catenin在臍尿管腺癌中卻很少表達。對于臍尿管良性疾病如臍尿管囊腫等可利用超聲、CT等影像學檢查進行鑒別；對于一些其他器官的腺癌或者發生在其他位置的病灶轉移至泌尿系統等，都可根據病史、原發部位、輔助檢查等協助診斷。

3 治療進展

3.1手術治療 臍尿管癌的手術治療方式有膀胱部分切除術和根治性全膀胱切除術和經尿道膀胱部分切除術。目前臨床最常選擇術式為腹腔鏡擴大性膀胱部分切除術，相對于根治性全膀胱切除術而言，膀胱部分切除術創傷更小，對術后患者生活質量影響較小。P.M.Milhoua等[20]于2006年首次報道腹腔鏡下擴大膀胱部分切除術。現有研究證實手術切緣陽性是臍尿管癌術后預后的危險因素之一，因此完整的切除殘余的臍尿管及周圍組織，對延長患者術后生存期至關重要。在一項1 010病例的meta分析中[13]，有67%的病例切除了臍部，38%的病例連帶盆腔淋巴結一起切除，反映了淋巴結切除術益處的不確定性。沙建軍等[21]報道了腹腔鏡下擴大膀胱部分切除聯合盆腔淋巴結清掃術治療UrC安全有效，且創傷較小。有學者[5,22]在研究臨床和免疫組化參數對UrC病人預后影響的分析中證實了在多變量分析中切緣陽性是患者術后無進展期生存的獨立預測因子，并強調了完整手術切除UrC以及中央臍韌帶和臍部整塊切除術的重要性。

3.2放化療 對于UrC伴隨轉移患者手術治療不佳，只能依賴于放化療，但放療對UrC已被證實在很大程度上是無效的[23]。由于該病罕見，缺乏前瞻性指導指導治療該病的方法，UrC的化療并沒有標準的方案。由于UrC和CRC組織學及基因的相似性，用于CRC化療藥物5-氟尿嘧啶(5-FU)被應用于UrC，基于5-FU的化療方案治療轉移性臍尿管的有效性已得到證實，而5-FU聯合順鉑治療轉移臍尿管癌是目前最有效的方案，可以終止腫瘤的增長，使完全手術切除的機會增加[8,10]。對于UrC伴腹膜轉移和腹膜假粘液瘤(PMP)的患者，腹腔熱化療(HIPEC)聯合腫瘤細胞減滅術(CRS)被證實有效[24-25]。

3.3靶向治療 目前，癌癥的全身治療正在從經驗性的細胞毒性療法轉向基于理性的靶向療法，由于臍尿管腺癌和CRC在組織形態學上的重疊性，把應用于胃腸道腺癌的靶向藥，應用于UrC的治療，研究[13]證實，多激酶抑制劑舒尼替尼可使腫瘤發生部分壞死并可改善相關癥狀。表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑常用于CRC，但是由于臍尿管腺癌和CRC組織學上的相似性，將其應用于UrC的治療[19]，評估EGFR抑制劑(吉非替尼)治療UrC的一項研究證實了吉非替尼可抑制UrC的生長，使腫瘤縮小，肯定了EGFR抑制劑在UrC治療中的療效。基于此，針對EGFR的單克隆抗體應被視為可用于治療轉移性臍尿管癌的潛在策略。

4 研究現狀

O.Módos等[26]通過多中心研究中的焦磷酸測序發現，22例患者中27%發生KRAS突變，其次是BRAF突變占18%和NRAS突變占5%，PI3K/ AMT/ MTOR信號通路途徑的激活雖然不是那么普遍，但可以為UrC的分子領域提供新的見解，并增加對UrC致癌作用的認識。S.Lee等[27]在一項研究中分析鑒定了17名患者具有體細胞體細胞單核苷酸變異(SNV)和插入缺失的27個基因，以及至少在兩個患者中復發的6個基因(APC，COL5A1，KIF26B，LRP1B，SMAD4和TP53)。通過分析插入缺失和體細胞拷貝數異常(SCNA)，發現染色體擴增程度的增高與患者的癌癥分期相關；其中35%的患者在成纖維細胞生長因子受體家族基因中具有局灶性DNA擴增。體細胞SNV、插入缺失和SCNA的整合揭示了絲裂原活化蛋白激酶信號傳導途徑的顯著改變。通過對UrC的全基因組分析表明，分子特征可能對治療UrC很重要。H.Reis等[8]報道，MAPK / PI3K信號傳導途徑(尤其是K- / NRAS)對抗EGFR治療具有相應的意義；血清標志物如CEA，CA19-9和CA125可用于UrC的隨訪和監測[10,13,27]UrC表現出獨特的形態學，免疫組化和分子特征，應綜合分析，進行個性化治療。

5 小 結

UrC是一種罕見的惡性腫瘤，由于缺乏特定的體征和癥狀，早期診斷通常很困難，預后較差,尚未建立起針對UrC的標準治療方案。對于晚期UrC病人的治療除了手術、傳統放化療外還需要多模式、個體化治療。免疫治療改變了UrC的治療前景，但是一些患者對免疫治療不反應，缺乏特異的標志物，因此基于腫瘤和宿主特異性參數的研究，加強對腫瘤異質性、免疫細胞滲透、免疫狀態、抑制檢查點缺失、抑制性腫瘤代謝缺失、腫瘤對免疫治療的敏感性的研究，可以幫助實現免疫治療的個體化，基于UrC分子特征等這些發現還需要多中心去證實，對于UrC分子特征的研究還要繼續，未來應針對UrC的分子特征制定相應的靶向療法，選擇最佳方案，相信在不久的將來，基因組測序、轉錄組學、蛋白組學分析的進一步深入研究能為患者提供個性化診斷和治療選擇，為UrC的診治提供最優的替代治療，使患者獲得最好的個體治療效果。