急性冠狀動脈綜合征患者血清促腎上腺皮質激素和腎上腺皮質醇水平及其與短期預后的相關性分析

曹保江，李曉召，曹向波，車麗玲，李艷鳳，王剛，史博倫，晁珂，何發明

急性冠狀動脈（冠脈）綜合征（ACS）作為冠心病重要類型，是冠脈粥樣硬化斑塊破裂血栓形成而引發的急性心肌缺血，具有較高的致殘和致死性[1]，嚴重威脅患者生命安全。近年來，隨著臨床治療手段的發展，特別是經皮冠脈介入治療（PCI）的應用，ACS 患者近遠期預后改善明顯[2]。但臨床實踐發現[3-4]，部分患者在接受正規治療后仍會發生主要不良心血管事件（MACE），甚至猝死。因此，積極尋找能夠早期預測ACS 患者治療后發生MACE 的指標，盡早干預，對改善患者預后意義重大。研究發現[5]，在疾病發生及進展中，各種刺激（如炎癥、疼痛、感染、手術、創傷等）可引發機體應激，使下丘腦-垂體-腎上腺軸活化而使促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌增加，從而加速腎上腺皮質分泌皮質醇（Cor），以維持機體內環境穩態，抵御疾病。但有研究發現[6]，在嚴重疾病狀態下，下丘腦-垂體-腎上腺軸可出現調節紊亂而導致相對性腎上腺皮質功能相對不全，即重癥相關腎上腺皮質功能不全，從而對患者預后產生不利影響。目前，關于ACS 患者病程進展中是否亦存在重癥相關性腎上腺皮質功能不全鮮有報道。本研究擬通過對ACS 患者血清ACTH 和Cor 水平變化進行監測，探討其與患者短期預后的相關性。

1 資料與方法

臨床資料：選取2016 年2 月至2018 年8 月在我院住院治療的ACS 患者189 例，其中，男性108例（57.1%），年齡38～74 歲，平均年齡（58.80±9.88）歲，入選標準：（1）具有典型的缺血性胸痛癥狀，符合《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[7]的相關標準；（2）均經冠脈造影檢查明確診斷，單支和（或）多支主要冠脈狹窄程度≥50%；（3）患者及家屬知情同意入選并配合該研究者；（4）臨床資料完整，且院外隨訪資料完整，未失訪。排除標準：（1）合并有急性病毒性心肌炎、心肌病、先天性心臟病、嚴重心臟瓣膜病、肺原性心臟病、心原性休克、主動脈瘤等嚴重心臟疾病者；（2）肝腎功能嚴重不全者；（3）急慢性感染、創傷、手術、惡性腫瘤、結締組織疾病、自身免疫疾病、凝血功能障礙、甲狀腺功能亢進者；（4）既往有腦梗死、腦出血等腦血管疾病者；（5）近半年接受溶栓和介入治療術者；（6）近2 周接受糖皮質激素藥物治療者。根據患者病情程度分為不穩定性心絞痛（UAP）組和急性心肌梗死（AMI）組，其中，UAP 組75 例，男性45 例（60.0%），平均年齡（58.14±10.08）歲；AMI 組114 例，男性63例（55.3%），平均年齡（59.35±9.85）歲。同期選取因胸痛住院治療行冠脈造影檢查且排除ACS 者46 例作為對照組，男性27 例（58.7%），平均年齡（58.32±10.51）歲。本研究通過醫院倫理委員會批準，所有患者均行知情同意。

治療方法：所有ACS 患者均參照《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[7]中診治流程開展救治，包括抗血小板、抗凝抗缺血、控制高血壓等對癥治療。

臨床資料收集：收集ACS 患者性別、年齡、身高、體重、吸煙飲酒史、主要慢性病（高血壓、糖尿病、血脂異常）患病情況、治療方案、冠脈Gensini 積分，以及空腹血糖（FPG）、血脂[總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]和血肌酐（Scr）等生化指標。

血清ACTH 和Cor 水平檢測：對照組于入院即刻，ACS 患者分別于入院即刻（T0）、6 h（T1）、1 d（T2）、3 d（T3）和7 d（T4）抽取靜脈血5 ml，分離血清，保存于-20℃冰箱以備檢。利用日立7180 血生化分析儀采用酶放大化學發光法檢測血清中ACTH和Cor 水平，試劑盒購自美國Beckman 公司，所有實驗操作均在我院檢驗科按試劑盒說明完成。

隨訪研究：所有ACS 患者出院后隨訪6 個月，包括門診復查、電話和微信群，以發生MACE 為終點事件，MACE 定義為全因死亡、急性心肌梗死、冠脈血運重建的復合終點。根據MACE 發生情況，將ACS 患者分為MACE 亞組（n=46）和非MACE 亞組（n=143）。

統計學方法：使用SPSS 21.0 統計軟件分析，計量資料采用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析和LSD-t檢驗，不同時點重復測量資料采用重復測量資料的方差分析，計數資料采用率值表示，組間比較采用χ2檢驗，利用Cox 風險比例回歸模型分析影響MACE 發生的危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

AMI 組和UAP 組患者接受治療情況（表1）：AMI 組中，ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者71 例（62.2%），其中17 例接受靜脈溶栓治療，并于24 h內接受了PCI，其余54 例患者接受PCI。非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）43 例和UPA 組患者進行危險分層后，56 例接受常規保守治療，62 例行PCI 治療。

表1 AMI 組和UAP 組患者接受治療情況[例(%)]

ACS 患者和對照組患者血清ACTH 和Cor 水平的比較（表2）：與對照組T0時比較，UAP 組T0～T3時和AMI 組T0～T4時患者血清ACTH 和Cor 水平均升高，差異有統計學意義（P均＜0.05）；與同組T0時比較，UAP組和AMI 組患者T1～T4時血清ACTH 和Cor 水平呈先升高后降低，T2時最高，差異有統計學意義（P＜0.05）；與UAP 組比較，AMI 組患者T0～T4時血清ACTH 和Cor 水平均升高，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

表2 ACS 患者和對照組患者不同時點血清ACTH 和Cor 水平（）

表2 ACS 患者和對照組患者不同時點血清ACTH 和Cor 水平（）

注：ACS：急性冠狀動脈綜合征；AMI：急性心肌梗死；UAP：不穩定性心絞痛；ACTH：促腎上腺皮質激素；Cor：腎上腺皮質醇；T0：入院即刻；T1：入院后6 h；T2：入院后1 d；T3：入院后3 d；T4：入院后7 d。與對照組T0時點比較aP＜0.05；與同組T0時比較bP＜0.05；與UAP 組同時點比較cP＜0.05。-：無

189 例ACS 患者隨訪期間MACE 發生情況（表3）：在6 個月的隨訪中，189 例ACS 患者中46 例（24.34%）發生MACE，9 例（19.57%）發生全因死亡。AMI 組全因死亡的發生率低于UAP 組（P均＜0.05）。

MACE 亞組和非MACE 亞組患者一般資料比較（表4）：MACE 亞組和非MACE 亞組在性別、年齡、體重指數、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、血脂異常、治療方案、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C 和Scr 差異均無統計學意義（P均＞0.05），MACE 亞組患者AMI 比例和Gensini 積分均高于非MACE 亞組，差異有統計學意義（P均＜0.05）。

表3 189 例ACS 患者隨訪期間MACE 發生情況[例（%）]

表4 MACE 亞組和非MACE 亞組患者的一般資料比較[例（%），]

注：MACE：主要不良心血管事件；ACS：急性冠狀動脈綜合征；UAP：不穩定性心絞痛；AMI：急性心肌梗死；PCI：經皮冠狀動脈介入治療；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇

MACE 亞組患者不同時間點血清ACTH 和Cor 水平比較（表5）：與對照組T0時比較，非MACE 亞組T0～T3時和MACE 亞組T0～T4時患者血清ACTH 和Cor 水平升高；與非MACE 亞組比較，MACE 亞組T0～T4時患者血清ACTH 和Cor 水平均升高，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。非MACE 亞組T0～T3和MACE 亞組T0～T4時患者血清ACTH 和Cor 水平呈先升高后降低，各組內與T0時比較，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

表5 MACE 亞組患者T0～T4時血清ACTH 和Cor 水平的比較（）

表5 MACE 亞組患者T0～T4時血清ACTH 和Cor 水平的比較（）

注：MACE：主要不良心血管事件；ACTH：促腎上腺皮質激素；Cor：腎上腺皮質醇；T0：入院即刻；T1：入院后6 h；T2：入院后1 d；T3：入院后3 d；T4：入院后7 d。與對照組T0時比較aP＜0.05 ；各組內與T0時比較bP＜0.05；與非MACE 亞組同時點比較cP＜0.05。-：無

表6 影響ACS 患者發生MACE 的多因素Cox 風險比例回歸分析

ACS 患者發生MACE 的多因素Cox 風險比例回歸分析（表6）：以性別、年齡、ACS 類型、體重指數、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、血脂異常、治療方案、Gensini 積分、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Scr、ACTH（T0～ T4）、Cor（T0～ T4）為自變量，以是否發生MACE 為因變量，進行逐步Cox 風險比例回歸分析，引入標準0.05，剔除標準0.10。結果顯示，Gensini 積分（HR=1.048，95%CI：1.016～1.082）、ACTH-T1（HR=1.038，95%CI：1.011～1.065）、ACTH-T2（HR=1.023，95%CI：1.002～1.044）、Cor-T1（HR=1.096，95%CI：1.032～1.164）和Cor-T2（HR=1.046，95%CI：1.012～1.081）是影響ACS 患者發生MACE 的風險因素。

3 討論

ACS 患者常急性起病，且病情危重、進展快，即便是早期發現并疏通阻塞的冠脈，但有部分患者在出院后短期內會發生MACE 而影響預后[8]，因此，如何早期識別ACS 患者發生MACE 的高危因素，以早期干預及治療，減少MACE 發生已成為臨床研究重點。研究發現[9]，炎癥反應在ACS 病程進展中發揮重要作用，參與了冠脈粥樣硬化斑塊不穩定性及血栓形成。下丘腦-垂體-腎上腺軸作為重要的神經內分泌軸，在調節機體正常生命活動中發揮重要作用[10]，在外界條件刺激下（如免疫炎癥反應、應激等），可促使下丘腦-垂體-腎上腺軸活化，使ACTH 和Cor 加速分泌，對于維持內環境穩定、提高機體適應性具有重要意義[11]。本研究分別對ACS 患者T0～T4時血清ACTH 和Cor 水平進行監測，結果顯示，與對照組T0時比較，UAP 組T0～T3時和AMI 組T0～T4時患者血清ACTH 和Cor 水平升高，說明ACS 患者血清ACTH 和Cor 水平升高，同時，血清ACTH 和Cor 水平與病程進展有關，T2（住院1 d）時達到最大值，且UAP 患者T4時血清ACTH 和Cor水平趨于正常，說明血清ACTH 和Cor 水平可能參與了ACS 患者病程進展過程，原因可能是ACS 患者急性期（T1和T2）由于冠脈阻塞心肌嚴重缺血，大量的炎癥因子釋放，引發機體應激反應，從而使血清ACTH 和Cor 水平升高，而隨著治療措施的應用，心肌缺血癥狀被緩解，血清ACTH 和Cor 水平逐漸降低。本研究結果顯示，與UAP 組比較，AMI 組患者T0～T4時血清ACTH 和Cor 水平升高，說明血清ACTH 和Cor 水平與ACS 患者病情嚴重程度有關，病情較重的AMI 組患者血清ACTH 和Cor 水平往往較高，這也從另一個側面說明早期監測ACS 患者血清ACTH 和Cor 水平變化，對評估患者病情嚴重程度有一定意義。

在嚴重疾病、創傷等條件下，會破壞下丘腦-垂體-腎上腺軸負反饋調控機制，使ACTH 大量合成及分泌，刺激Cor 大量分泌[12]，同時，Cor 清除減少及外周糖皮質激素抵抗，導致Cor 水平持續升高[13]，以抵抗過度的應激反應，但重癥疾病條件下，腎上腺已處于高負荷狀態下，Cor 仍可能無法滿足機體應激需要，同時，可能會出現Cor 代謝和利用障礙，出現重癥相關性腎上腺皮質功能不全，而引發一系列并發癥，影響患者預后[14]。本研究對ACS 患者進行了6 個月的短期隨訪，MACE 發生率24.34%，與以往研究報道結果[15-16]相當。本研究結果顯示，非MACE 亞組T0～T3時和MACE 亞組T0～T4時患者血清ACTH 和Cor 水平均較對照組T0時升高，且隨著病程進展而變化，T2（住院1 d）時達到最高水平，非MACE 亞組在T4（住院7 d）時達到正常水平，說明非MACE 亞組和MACE 亞組患者均出現了血清ACTH 和Cor 水平升高，但隨著病程進展，非MACE 亞組患者血清ACTH 和Cor 水平均趨于正常，而MACE 亞組患者血清ACTH 和Cor 水平依然較高，這可能是不利于MACE 亞組患者預后的因素。本研究Cox 風險比例回歸分析結果顯示，除Gensini 積分外，T1和T2時血清ACTH 和Cor 水平均是MACE 發生的風險因素，分析原因，可能是病情較重的ACS患者，急性期（T1和T2）冠脈阻塞更為嚴重，大量心肌缺血壞死，引發強烈的免疫炎癥及應激反應，從而使血清ACTH 和Cor 水平大幅升高，而這也預示了患者不良預后。提示ACS 患者血清ACTH 和Cor水平與患者預后具有一定的相關性。

本研究不足：作為單中心前瞻性研究，樣本量有限，在研究對象選擇及追蹤隨訪過程時存在一定的選擇偏倚及失訪偏倚，下一步我們將擴大樣本量，開展多科室、多中心的前瞻性隨訪研究，以驗證本研究結論。

綜上所述，ACS 患者血清ACTH 和Cor 水平升高，可作為評估患者病情嚴重程度的指標，同時，與患者短期預后有關，住院6 h 和1 d 時血清ACTH和Cor 水平是患者發生MACE 的風險因素。但鑒于本研究是單中心的、小樣本量的研究，仍需開展多中心、大樣本量的研究證實，同時，對患者長期預后的影響仍需進一步研究明確。

利益沖突：所有作者均聲明無利益沖突