中性粒細胞與淋巴細胞比值在晚期不可切除結直腸癌患者化療療效及預后的意義

李 赟 李 勇 鞏 平 李小英 李 娜，

1 石河子大學醫學院第一附屬醫院(石河子 832002) 2 遂寧市中心醫院(四川遂寧 629000)

結直腸癌(colorectal cancer CRC)是消化道系統中常見惡性腫瘤之一。雖然手術是最可靠的治療方式，但大約三分之一的患者不可能進行治愈性切除。即使進行根治性切除，40%的病例也會發生腹內和/或遠處復發[1]。對于無法切除的患者，系統化療是標準治療方法，2017年NCCN指南建立了含有奧沙利鉑(OXA)作為一線化療的FOLFOX和CapeOX方案。然而，它在療效方面有其局限性，患者在治療后很少能存活很長一段時間。此外，使用這些藥物而產生的醫療費用也比較大。因此，尋找一種易獲得、廉價、可靠和實用的預測化療療效及預后的生物標志物是有益的。

炎癥在各種癌癥的發生、發展和預后中起著重要作用，尤其是在消化道系統中[2- 4]。一些系統性炎癥生物標志物，如中性粒細胞與淋巴細胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio NLR)、血小板-淋巴細胞比、淋巴細胞-單核細胞比率和C反應蛋白，已被確定為影響腫瘤患者預后因素[5- 9]。特別是NLR是醫學文獻中廣泛評價的炎癥生物標志物。最近，作為全身炎癥標志物之一的NLR被發現與各種類型癌癥患者生存較差有關。然而，關于化學治療療效和炎癥指標之間關聯的研究很少，此外對于晚期不可切除的結直腸癌患者，NLR作為預后因素的作用尚未得到充分研究[1, 10-11]。那么我們在想NLR是否可以作為化療療效及預后的監測因子呢？因此，在本研究中，我們的目的是評估NLR對晚期CRC化療療效及預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我們回顧了2016年1月—2019年4月在我院明確診斷晚期不可切除的結直腸癌接受以奧沙利鉑為基礎的標準一線化療作為初始治療的患者50例，入選標準：①診斷為晚期不可切除原發性結直腸癌；②治療前的明確病理模式；③以奧沙利鉑為基礎的化療作為一線治療，無其它相關治療。排除標準：①具有其他類型腫瘤病史或其他引起全身炎癥的炎癥性疾病的患者；②數據不完整的患者；③未評估化療療效的患者。

通過電子病歷系統獲得患者的病例資料。臨床病理學信息包括：年齡、性別、腫瘤部位、臨床分期、分化程度、體能狀況(ECOG)、腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19- 9(CA19- 9)、化療療效。NLR由化療前第一次明確診斷時的醫療記錄計算，NLR值由絕對中性粒細胞計數除以絕對淋巴細胞計數計算。采用ROC曲線確定NLR的最佳截點，取得NLR預測結腸癌患者總生存期的截點(NLR=3.785), 其ROC曲線下面積為0.846。將所有患者分為高NLR(≥3.785)組和低NLR(<3.785) 組。

1.2 療效評價

根據實體瘤反應評估標準(RECIST)1.1 的標準對本病進行療效評價，在2或3次化療周期后評估化療療效。該標準將療效分為四類：完全緩解(CR)，分緩解(PR)，穩定疾病(SD)和疾病進展(PD)。

1.3 隨訪

無進展生存期(progression-freesurivival PFS)定義為從治療開始到檢測到腫瘤進展的日期。總生存時間(overall servival OS)定義為患者開始治療至患者死亡或隨診截止時間。隨訪截至2019年6月30日，失訪患者未納入本研究。隨訪時間為2～34個月，平均隨訪時間12.02個月。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0對數據進行統計學分析。采用ROC曲線確定NLR的最佳截點。計數資料比較采用χ2檢驗。采用Cox風險比例模型分析化療前NLP 水平與化療療效及預后的關系。采用Kaplan-Meier法繪制不同特征患者PFS、OS生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 比較高低NLR患者的臨床病理特征

根據ROC曲線NLR按臨界值分為高低兩組。入組的50例患者的所有主要臨床病理學特征見表1。結果表示高、低NLR兩組腫瘤分化程度、ECOG評分、CEA、CA19- 9比較，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組性別、年齡、臨床腫瘤分期、腫瘤部位比較，差異無統計學意義(P>0.05)。高NLR組表現為分化程度更低、ECOG評分越高、CEA、CA19- 9值較高。

表1 高、低NLR患者的臨床病理特征比較 例

注：ECOG評分：體力狀況評分；CEA：癌胚抗原；CA19- 9：糖類抗原19- 9。

2.2 NLR與化療療效的關系

關于化療療效，沒有患者達到CR，評效為PR患者14例，評效為SD 15例，評效PD為21例。其中，高NLR組PR有2例，低NLR組PR有12例，高NLR組SD有5例，低NLR組SD有10例；高NLR組PD有20例，低NLR組PD有1例，可見高低NLR兩組間患者化療療效比較，差異有統計學意義(P<0.001)，高NLR化療療效較差。見表2。

表2 高、低NLR與化療療效的關系

注：NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；PR：部分緩解；SD：穩定疾病；PD：疾病進展。

2.3 NLR水平與患者PFS、OS的關系

高、低NLR組的Kaplan-Meier生存曲線，見圖1，高NLR組與低NLR組中位PFS分別為3.44個月和12.84個月，差異有統計學意義(χ2=39.730，P<0.001)；高NLR組與低NLR組中位OS分別為7.59個月和22.32個月，差異有統計學意義(χ2=40.505，P<0.001)。可見高水平的NLR與復發風險和預后不良相關。

圖1 高低NLR組PFS、OS生存曲線注：NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比；PFS：無進展生存期；OS：總生存期。

2.4 影響患者預后的單因素、多因素分析

運用COX比例風險模型分析臨床病理與PFS、OS之間的關系，在單因素分析中，見表3，ECOG、分化程度、CEA、CA19- 9高低、NLR高低與患者PFS有相關性，也就是這些指標是影響結晚期直腸癌PFS的危險因素(P<0.05)；ECOG 、臨床分期、分化程度、CEA、CA19- 9高低、NLR高低與患者總生存期有相關性，也就是這些指標是影響晚期直腸癌OS的危險因素(P<0.05)。我們將在單因素分析中有意義的指標進行PFS、OS的多因素分析，結果提示NLR 高低、CEA水平是PFS、OS的獨立重要預后因素(P<0.05)見表4。

表3 單因素分析與PFS和OS相關的預后因素

注：PFS：無進展生存期；OS：總生存期；HR：風險比；CI：可信區間；ECOG評分：體力狀況評分；CEA：癌胚抗原；CA19- 9：糖類抗原19- 9；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值。

表4 多因素分析PFS和OS的預后因素

注：PFS：無進展生存期；OS：總生存期；HR：風險比；CI：可信區間；CA19- 9：糖類抗原19- 9；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值。

3 討 論

癌癥相關炎癥不僅包括腫瘤源性炎癥，還包括宿主源性炎癥細胞因子、趨化因子、促炎介質和免疫細胞，它們與惡性腫瘤的發生、發展相關[12-15]。幾種炎癥相關的標志物被認為與較差的臨床結果有關，并有能力預測各種惡性腫瘤的預后，包括CRC。例如，NLR[16]、血小板淋巴細胞比(PLR)[17]、淋巴細胞單核細胞比率(LMR)[18]是CRC患者臨床預后不良的危險因素。

中性粒細胞在全身和局部炎癥反應中發揮重要作用。中性粒細胞的上調主要受腫瘤細胞造血細胞因子的刺激，可以反映腫瘤細胞的侵襲性[19]。中性粒細胞可產生精氨酸酶、活性氧、一氧化氮等物質，抑制細胞毒性淋巴細胞的功能[20- 21]。同時，淋巴細胞通過抑制腫瘤生長或轉移而具有抗癌活性[22]。淋巴細胞計數可以反映免疫系統內源性抗腫瘤作用[23- 24]。高NLR反映了增強的中性粒細胞反應和或相對淋巴減少。因此，NLR的升高可能通過影響腫瘤微環境和免疫系統來影響生存結局，NLR升高時機體抗腫瘤免疫反應失調，不利于腫瘤患者的預后[25- 26]。NLR在結直腸癌中具體通過何種機制來影響預后仍需要更具體的研究來明確。

有研究表明NLR可作為晚期CRC接受姑息性化療的患者潛在預后因素[27- 28]。一些隨機對照研究已經確立了多藥物聯合化療比5-氟尿嘧啶或其他單一藥物對CRC的治療更有效[29]。此外，化療方案本身被證明是與轉移性CRC患者生存相關的重要臨床參數[30]。因此，我們為了盡量減少源于不同化療方案的潛在偏倚，選擇和Kaneko[31]的研究一樣入組患者以奧沙利鉑為基礎的標準一線化療。

本研究通過比較高、低NLR組與臨床病理特征的關系，我們發現高、低NLR兩組腫瘤分化程度(P=0.030)、ECOG評分(P=0.003)、CEA(P=0.011)、CA19- 9(P=0.047)比較，差異有統計學意義，可見高NLR組表現為分化程度更低、ECOG評分越高、CEA、CA19- 9值較高。為了明確NLR水平高低與化療療效及預后的關系，我們通過比較NLR高低間組化療療效及PFS、OS差異。其中，高NLR組PR有2例，低NLR組PR有12例；高NLR組SD有5例，低NLR組SD有10例；高NLR組PD有20例，低NLR組PD有1例，高低NLR兩組間患者化療療效比較，差異有統計學意義(P<0.001)，可見高NLR組化療療效較差。此外，高低NLR兩組中位PFS分別為3.44個月和12.84個月(P<0.001)，兩組中位OS分別為7.59個月和22.32個月(P<0.001)，高NLR組PFS、OS較差，這與Kaneko[31]的研究相一致。因此，高水平NLR與晚期結直腸癌患者化療療效不佳和預后不良顯著相關。COX單因素、多因素分析發現NLR 高低、CEA水平是PFS、OS的獨立重要預后因素(P<0.05)，這也就提示NLR升高的晚期結腸癌患者預后更差，這與國內外研究一致[31- 33]。因此，NLR可作為晚期結腸癌患者化療療效及預后的監測因子。

總之，本研究表明，NLR是晚期不可切除結直腸癌患者接受以奧沙利鉑為基礎的標準一線化療療效及預后的臨床重要因子。本研究有可能為監測化療療效及預后提供一種易獲得、廉價、可靠和實用的指標，從而提高晚期不可切除結直腸癌患者的長期預后。然而，NLR在臨床應用中的潛在的機制還需要在進一步研究。