急性缺血性卒中合并腦微出血的危險因素及預(yù)后研究

王丹妮，陸小林，陳麗芳，林志偉，馬琪林，魯叢霞

（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建廈門361003）

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是發(fā)生在腦小動脈、微動脈、小靜脈及毛細血管的一種常見的腦小血管疾病［1］。影像學(xué)及病理學(xué)的相關(guān)研究表明，CMBs為血腦屏障破壞后血液漏出，在小血管周圍形成的局灶性含鐵血黃素沉積［2］。目前認(rèn)為CMBs最主要的發(fā)病機制是高血壓所致小動脈粥樣硬化、脂質(zhì)透明變性和腦淀粉樣病變［3-5］。因CMBs顯示了基礎(chǔ)的血管病變，具有出血傾向，提示CMBs可能與卒中相關(guān)［6］。一項系統(tǒng)性研究結(jié)果顯示，CMBs在缺血性卒中人群的患病率較健康人群高，可達33.5%，且在復(fù)發(fā)性卒中者進一步增高，復(fù)發(fā)性缺血性卒中達44%，復(fù)發(fā)性出血性卒中甚至高達83%［7］。然而，目前已報道的文獻針對合并CMBs是否會增加急性缺血性卒中患者的不良預(yù)后仍存在爭議［8-13］。現(xiàn)階段基于缺血性卒中合并CMBs患者的預(yù)后研究較少關(guān)注CMBs對缺血性卒中急性期抗栓治療效果的影響。缺血性卒中患者急性期具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險［14］，盡早啟動抗栓治療可明顯降低缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但同時亦增加了出血事件的發(fā)生［15］。因此，對于合并CMBs的缺血性卒中患者，權(quán)衡急性期抗栓治療在防治復(fù)發(fā)性缺血性卒中與出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險之間的利弊尤為重要。本研究通過開展回顧性病例對照研究和歷史隊列研究，運用對CMBs具有高敏感性的磁敏感加權(quán)成像（sensitivity weighted imaging，SWI）序列檢查［16］對急性缺血性卒中患者進行評估和分析，旨在明確急性缺血性卒中患者合并CMBs的獨立危險因素，并探討急性缺血性卒中合并CMBs是否增加缺血性腦卒中患者急性期治療的不良預(yù)后。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

連續(xù)性收集2018年1月-2018年12月于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性缺血性卒中患者。收集納入患者詳細的臨床資料，包括人口學(xué)特征（性別、年齡）、既往史（高血壓病、糖尿病、房顫、缺血性心臟病、高脂血癥）、個人史（吸煙史、飲酒史）、實驗室檢查指標(biāo)［甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、纖維蛋白原（FIB）、尿酸（UA）、尿素氮、血肌酐（GRE）］、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、住院期間神經(jīng)功能癥狀加重時的NIHSS評分，以及顱腦影像學(xué)檢查（顱腦CT、顱腦MRI）結(jié)果。同時記錄急性期使用的抗栓治療方案。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2018中急性缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］；年齡≥18歲；發(fā)病3 d內(nèi)入院；顱腦磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）檢查證實存在與此次發(fā)病癥狀及體征相關(guān)的責(zé)任病灶；既往無腦出血、缺血性卒中等腦血管病變病史；發(fā)病前未曾長期（大于2周及以上）使用抗血小板聚集治療；獲得患者的知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

接受靜脈溶栓、血管內(nèi)治療的患者；合并嚴(yán)重肝腎功能損害者；有心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、腦血管畸形、顱內(nèi)動脈瘤、煙霧病、腫瘤疾病的患者；近3個月有活動性出血，或有血液系統(tǒng)疾病的患者。

1.4 抗栓治療方案

單抗治療：單獨使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療；雙抗治療：聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集治療；抗凝治療：使用華法林或低分子肝素或新型口服抗凝藥治療；中性治療：未予抗血小板聚集治療或抗凝治療。

1.5 影像學(xué)檢查評價標(biāo)準(zhǔn)

所有圖像分析判定均由兩名神經(jīng)內(nèi)科臨床醫(yī)師進行。CMBs的診斷采用顱腦磁共振SWI序列掃描圖像顯示結(jié)果。CMBs的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考Greenberg SM等［18］提出的標(biāo)準(zhǔn)，梗死灶內(nèi)的CMBs均不納入分析，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)：在顱腦SWI呈直徑2～10 mm的圓形或類圓形、邊界清晰的黑色或低信號區(qū)域；在常規(guī)T1加權(quán)像（T1 weighted imaging，T1WI）、常規(guī)T2加權(quán)像（T2 weighted imaging，T2WI）和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuation inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列上均無異常信號；至少一半被腦實質(zhì)包繞；周圍無明顯水腫，無發(fā)育異常靜脈包繞。運用Fazekas評分對腦白質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重程度進行分級。首先采用四分法分別對腦室旁白質(zhì)高信號（periventricular hyperintensity，PVH）和深部腦白質(zhì)高信號（deep white matter hyperintensity，DWMH）進行評分。PVH評分：0級為無病變或缺失；1級為帽狀、鉛筆樣或線樣的薄層病變；2級為病變呈光滑的暈圈；3級為不規(guī)則的側(cè)腦室周圍病變并延伸到深部白質(zhì)（不超過側(cè)腦室旁10 mm）。DWMH評分為：0級為無病變或缺失；1級為點狀病灶（5～10 mm）；2級為病灶融合（＞10 mm）；3級為大面積融合病灶［19-21］。按DWMH評分和PVH評分總分計算出Fazekas評分。腦白質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重程度分為正常或輕度腦白質(zhì)疏松癥（Fazekas評分≤1分）和中重度腦白質(zhì)疏松癥（Fazekas評分≥2分）。腔隙性腦梗死是在顱腦T2WI或FLAIR圖像上，分布于大腦半球白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)或腦干的直徑為3～20 mm的圓形或卵圓形的類似腦脊液的高信號區(qū)［22-23］。

1.6 神經(jīng)功能急性期預(yù)后評價標(biāo)準(zhǔn)

所納入患者均根據(jù)中國急性缺血性腦卒中診治指南2018使用標(biāo)準(zhǔn)的治療方案［17］。在急性期住院期間，若患者出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀及體征加重，NIHSS評分較入院時增加≥4分且復(fù)查顱腦CT未見出血，定義為神經(jīng)功能缺失癥狀加重。若患者出現(xiàn)神經(jīng)功能缺失癥狀及體征加重或新發(fā)神經(jīng)功能缺失癥狀及體征時，復(fù)查顱腦CT提示梗死病灶出血轉(zhuǎn)化，定義為出血轉(zhuǎn)化。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計與分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組之間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用頻次（率）表示，兩組資料之間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。單因素分析中P＜0.1的變量進一步行多因素Logistic回歸分析，分析結(jié)果用比值比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。P＜0.05表明差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 急性缺血性卒中合并腦微出血的單因素分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究最終共納入244例急性缺血性卒中患者，男167例（68.4%），女77例（31.6%），平均年齡（65.39±12.05）歲。急性缺血性卒中合并CMBs組115例（47.1%），CMBs陰性組129例（52.9%），其中1≤CMBs＜5有83例（34.0%），CMBs≥5有32例（13.1%）。

2.2 單因素分析

急性缺血性卒中合并CMBs組較CMBs陰性組年齡更大，高血壓患者更多，纖維蛋白原值更高，血肌酐值更高，合并腔隙性腦梗死者更多，合并中重度腦白質(zhì)疏松癥者也更多（P＜0.05）。而兩組在性別、吸煙史、嗜酒史、糖尿病、缺血性心臟病、房顫、高脂血癥、TC、TG、LDL、UA、尿素氮、入院NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表1。

2.3 多因素分析

進一步將單因素分析中P＜0.1的因素進入多因素的Logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB（OR=1.362，95%CI，1.039～1.786，P＜0.05）、腔隙性腦梗死（OR=2.915，95%CI，1.288～6.601，P＜0.05）、中重度腦白質(zhì)疏松癥（OR=2.005，95%CI，1.148～3.501，P＜0.05）是急性缺血性卒中合并CMBs的獨立危險因素。結(jié)果見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析

2.4 急性期預(yù)后評估

急性期出現(xiàn)神經(jīng)功能缺失癥狀加重者共12例，其中合并CMBs組5例（4.3%），CMBs陰性組7例（5.4%），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。發(fā)生出血轉(zhuǎn)化者共5例，合并CMBs組4例（3.5%），CMBs陰性組1例（0.8%），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

表3 急性缺血性卒中合并腦微出血急性期預(yù)后比較

3 討論

本研究通過回顧性病例對照研究分析了急性缺血性卒中合并CMBs的危險因素。運用較磁共振T2-GRE序列具有更高敏感度的SWI序列對納入的急性缺血性卒中患者進行檢查。所納入的244例急性缺血性卒中患者中，有47.1%的患者合并CMBs，且有13.1%的患者合并≥5 CMBs，表明急性缺血性卒中合并CMBs的概率明顯較一般人群高［24］。本研究中，伴有腔隙性腦梗死、中重度腦白質(zhì)疏松癥和FIB升高的急性缺血性卒中患者更常見合并CMBs，此3個因素是急性缺血性卒中合并CMBs的獨立危險因素。同樣作為腦小血管病變，伴有腔隙性腦梗死的急性缺血性卒中患者發(fā)生CMBs的風(fēng)險是不伴腔隙性腦梗死的急性缺血性卒中患者的2.915倍。既往多項研究支持腔隙性腦梗死與CMBs的發(fā)生密切相關(guān)［25-27］。研究也證實，腔隙性腦梗死是CMBs發(fā)生的獨立危險因素，尤其是深部CMBs與腔隙性腦梗死的數(shù)目及嚴(yán)重程度相關(guān)［28］。目前研究已證實在腔隙性腦梗死的梗死灶周圍可形成血管水腫，同時活化血管內(nèi)皮細胞的血漿標(biāo)志物升高，可致血管內(nèi)皮功能紊亂和血液漏出，從而促進CMBs的發(fā)生［29-31］。不僅腔隙性腦梗死，伴有中重度腦白質(zhì)疏松癥亦明顯增加了急性缺血性卒中患者合并CMBs的風(fēng)險（OR=2.005）。腦白質(zhì)疏松癥因動脈硬化、小血管淀粉樣變等效應(yīng)累及深部白質(zhì)小動脈，致血腦屏障破壞及缺氧低灌注而形成CMBs［32-34］。本研究中，F(xiàn)IB升高是急性缺血性卒中患者合并CMBs發(fā)生的獨立危險因素。FIB及分解產(chǎn)物與血腦屏障功能障礙相關(guān)［35］。研究證實了高纖維蛋白原可協(xié)同炎癥因子促進血管粥樣硬化和血腦屏障的破壞，促進CMBs的發(fā)生［36］。

目前關(guān)于CMBs對急性缺血性卒中患者住院治療急性期預(yù)后影響的研究較少見。本研究發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)抗栓治療過程中，急性缺血性卒中合并CMBs并未引起急性期住院期間神經(jīng)功能缺失癥狀加重或增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。急性缺血性卒中合并CMBs組與CMBs陰性組相比，在抗栓治療方案兩組間無明顯差異的情況下，其住院期間發(fā)生神經(jīng)功能癥狀加重和出血轉(zhuǎn)化事件的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，合并CMBs組與CMBs陰性組在急性缺血性卒中急性期使用抗栓治療2 d后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)病率上無明顯差異［37］。Ozbek D等［38］觀察急性缺血性卒中患者1周內(nèi)出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化情況時，發(fā)現(xiàn)CMBs與出血轉(zhuǎn)化無明顯相關(guān)。同時一項基于合并房顫或風(fēng)濕性心臟病的缺血性卒中患者的前瞻性研究結(jié)果也顯示，CMBs的存在未明顯增加患者急性期住院期間使用抗栓治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險［39］。由此可見，本研究結(jié)果與既往研究均表明合并CMBs不影響急性缺血性卒中患者在急性期抗栓方案實施。但是上述研究僅將CMBs分為有無合并CMBs兩組，目前已報道的研究中均未評價CMBs數(shù)量分層后對急性缺血性卒中患者急性期治療的影響。未來有必要開展前瞻性研究，根據(jù)CMBs具體數(shù)量評估合并多發(fā)CMBs是否會影響急性缺血性卒中患者急性期抗栓治療的預(yù)后。

本研究基于回顧性病例對照和歷史隊列研究存在選擇性偏倚和信息偏倚；有待擴展樣本量進行前瞻性隊列研究進一步對研究結(jié)果進行驗證。

綜上，本研究表明高纖維蛋白原血癥、腔隙性腦梗死、中重度腦白質(zhì)疏松癥是急性缺血性卒中合并CMBs的獨立危險因素。在住院治療急性期，急性缺血性卒中患者合并CMBs并未加重神經(jīng)功能缺失癥狀或增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。