癥狀性非急性顱內動脈閉塞血管內再通治療的系統性分析

佟 旭，馬 寧，高 峰，莫大鵬，繆中榮

雖然有治療時間窗限制，顱內動脈閉塞后急性期再通已得到解決。隨著靜脈溶栓橋接機械取栓的試驗成功，治療顱內大血管閉塞導致的急性缺血性卒中的時間窗已擴展至發病后6 h[1]。實際上，橋接試驗的薈萃分析顯示，真實治療時間窗可延長至發病后7.3 h[2]。在已發表ESCAPE試驗(Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times,ESCAPE)的時間窗實際上已達發病后12 h[3]。發病后3 h接受tPA靜脈溶栓治療的患者中，每3例就有1例可以獲益。而橋接治療延長至6 h以內，存在大血管閉塞的患者中，每4例就有1例獲益[4]。近期在《New England Journal of Medicine》上發表的DAWN試驗則把時間窗延長至24 h[5]。

但是，對于超過24 h的非急性期閉塞，甚至時間更久的慢性期閉塞的顱內動脈是否有必要再通、何時再通、能不能再通，如果成功再通后，患者有無功能方面的改善或出現并發癥等，仍是具有爭議性的焦點。已有病例系列報道，對于慢性頸內動脈或大腦中動脈閉塞患者，他們會出現記憶力減退、注意力不集中等，雖生活可以自理，但不能像以前一樣正常工作。如果這些患者存在腦灌注下降，那么他們以后卒中復發風險會明顯增加[6]。所以，對于這類患者若能實現閉塞血管的開通，也許可以改善他們的生活和工作狀態。另外，在腦血管閉塞后半暗帶的存在與否與預后有直接關系，而半暗帶是否能存活的關鍵在于側支循環的好壞。文獻報道，半暗帶在血管阻塞24 h后仍有可能存在[7]。

隨著高分辨核磁的出現以及多模式影像評估的不斷完善，無論應用何種方法治療，術前充分評估是考量閉塞血管晚期開通必要的第一步。如若開通可行并存在充分的適應證，開通閉塞的顱內動脈可以選擇以球囊擴張和(或)支架植入為主要方法的血管內治療。那么，這種晚期血管內再通手術是否可作為新的治療策略應用于臨床實踐呢？或許，是時候設計大型臨床試驗來探求顱內動脈閉塞后晚期再通的可能性了。

因此，我們擬針對癥狀性非急性期顱內動脈閉塞血管內再通治療的臨床研究現狀進行系統綜述，以期為下一步設計和開展前瞻性隨機對照臨床試驗提供線索和參考。

1 方 法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國際上以英文形式公開發表的病例系列研究，且報道的病例數大于3例。

1.1.2 研究對象 癥狀性非急性顱內動脈閉塞的患者。非急性閉塞是指顱內動脈閉塞到手術治療時間超過24 h，顱內動脈主要包括頸內動脈顱內段、大腦中動脈、椎動脈顱內段和基底動脈。

1.1.3 治療方法 血管內治療，包括球囊擴張和(或)支架植入。

1.1.4 結局指標 提供下列至少一個結局指標：(1)手術成功開通，即術后即刻TICI分級≥2b級[8]；(2)術中并發癥，包括腦出血、支架內血栓、遠端栓塞、夾層、穿孔、高灌注、穿支閉塞、心臟意外等；(3)術后再狹窄/閉塞，是指隨訪狹窄率>50%或隨訪狹窄率-術后殘余狹窄率>30%[9]；(4)術后臨床不良事件，包括死亡、卒中或TIA復發、補救治療(例如：再次介入手術或顱內外搭橋手術等)。

1.1.5 排除標準 (1)重復發表的文獻；920未能提供結局指標，聯系原文作者也無法獲得有用數據者。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed數據庫，查找國際上以英文形式公開發表的有關“癥狀性非急性顱內動脈閉塞血管內治療”的病例數>3例的病例系列研究，檢索時限從建庫至2019年10月。檢索采用自由詞與主題詞相結合的方式進行，檢索公式為：{endovascular[Title/Abstract] OR mechanical [Title/Abstract] OR angioplasty[Title/Abstract] OR balloon[Title/Abstract] OR stent[Title/Abstract] OR recanalization[Title/Abstract] OR revascularization[Title/Abstract] OR “Endovascular Procedures”[Mesh] OR “Thrombectomy”[Mesh] OR “Angioplasty”[Mesh] OR “Angioplasty,Balloon”[Mesh] OR “Stents”[Mesh] OR “Cerebral Revascularization”[Mesh] AND intracranial[Title/Abstract] OR middle cerebral[Title/Abstract] OR basilar[Title/Abstract] OR vertebral[Title/Abstract] OR vertebro[Title/Abstract] OR “Cerebral Arterial Diseases”[Mesh] OR “Middle Cerebral Artery”[Mesh] OR “Basilar Artery”[Mesh] OR “Vertebral Artery”[Mesh] AND nonacute[Title/Abstract] OR subacute[Title/Abstract] OR chronic[Title/Abstract] OR 24 h[Title/Abstract] OR 24h[Title/Abstract] AND occlusion[Title/Abstract] OR occluded[Title/Abstract]}。

1.3 文獻篩選、資料提取與數據匯總 由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和匯總數據。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取和匯總內容主要包括：(1)納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及年份、研究人群、總樣本量和年手術量等；(2)患者的基本情況，包括年齡、性別、閉塞部位、發病到手術時間、閉塞到手術時間、術前評估內容、手術方式、支架類型、隨訪時間等；(3)患者的結局指標，包括手術是否成功開通、術中并發癥、術后再狹窄/閉塞、術后臨床不良事件等。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻435篇，經逐層篩選后，最終納入15個病例系列研究[7,10～23]，共190例患者，文獻篩選流程及結果(見圖1)。

2.2 納入研究的基本特征 納入的15個研究均來自單中心醫院，其中有7個來自中國、4個來自美國、3個來自日本和1個來自韓國，報道的病例數最少是5例，最多是38例，其中亞洲人群143例，西方人群47例。我們按報道的年手術量(病例數÷時間跨度)是否超過3例，將醫院分成高體量組(>3 例/y)和低體量組(≤3 例/y)，其中高體量醫院有5個，共報道了118例；而低體量醫院有10個，卻只報道了72例。更多納入研究的基本特征(見表1)。

表1 納入15項研究的基線特征

英文縮寫：BA=基底動脈，CTP=CT灌注成像，DWI=核磁彌散成像，DSA=數字減影血管造影，HR-MRI=高分辨核磁，ICA=頸內動脈，MCA=大腦中動脈，NIHSS=美國國立衛生研究院卒中量表，PWI=核磁灌注成像，SPECT=單光子發射計算機斷層成像，V4=椎動脈顱內段。

術前評估：A=癥狀性；B=藥物治療失敗；C=腦血流動力學障礙;D=影像(梗死小)與癥狀(NIHSS高)不匹配。閉塞部位：ACI=前循環腦梗死；PCI=后循環腦梗死

2.3 納入患者的基本特征 納入本研究的190例患者的平均年齡是60歲，其中前循環閉塞92例，后循環閉塞98例。首次發病到手術時間最長是5 y，影像證實血管閉塞到手術時間最長是1 y，但大部分患者(139例，占73.2%)的發病或閉塞到手術時間在1 m之內。在術前評估時，有154例(占81.1%)是藥物治療失敗卒中復發或進展的患者，有129例(占67.9%)是存在腦血流動力學障礙或缺血半暗帶的患者。在治療時，絕大多數患者(171例，占90.0%)接受了支架植入(見表1)。

2.4 納入患者的手術結局 如表3所示：在190例患者中，有167例(87.9%)實現了手術成功再通，但有38例(20.7%)出現了各種各樣的術中并發癥，包括腦出血11例(6.0%)、夾層10例(5.4%)、遠端栓塞7例(3.8%)支架內血栓6例(3.3%)和穿孔4例(2.2%)。術后隨訪時間從1 m～94 m不等，臨床評估失訪6例，影像評估失訪51例，術后發生再狹窄/閉塞有22例(15.8%)，其中再狹窄和再閉塞各有11例(7.9%)；術后發生臨床不良事件有30例(16.3%)，包括死亡13例(7.1%)、卒中或TIA復發9例(4.9%)和補救治療8例(4.3%)(見表2)。

2.5 結局指標的危險因素分析 Logistic回歸分析顯示：閉塞到手術時間≥1 m相比<1 m的患者手術成功開通率更低(75.0% vs 95.9%，OR=0.13，95%CI=0.04～0.45，P<0.01)；高體量組與低體量組相比，術后發生臨床不良事件的風險更低(8.6% vs 25.0%，OR=0.28，95%CI=0.10～0.77，P=0.01)。但是，研究人群、閉塞部位和發病到手術時間與各個結局指標均無關，而且我們也未能找到影響術中并發癥和術后再狹窄/閉塞的危險因素(見表3、表4)。

表2 納入15項研究的結局指標

1.術中并發癥：包括腦出血、夾層、遠端栓塞、支架內血栓、穿孔、穿支閉塞、高灌注、心臟意外等；2.術后臨床不良事件：包括死亡、卒中或TIA復發、補救治療(例如：再次行介入手術或顱內外搭橋等)

表3 癥狀性非急性顱內動脈閉塞血管內治療圍手術期結局指標的影響因素

表中數據：OR(95%CI)，P值，英文縮寫：CI=置信區間，OR=比值比。1.術中并發癥：包括腦出血、夾層、遠端栓塞、支架內血栓、穿孔、穿支閉塞、高灌注、心臟意外等；2.單因素分析P值<0.2的變量納入到多因素Logistic回歸方程中，并采用基于最大似然估計的向后逐步剔除法篩選影響因素

表4 癥狀性非急性顱內動脈閉塞血管內治療的術后臨床結局的影響因素

表中數據：OR(95%CI)，P值。英文縮寫：CI=置信區間，OR=比值比。1.術后臨床不良事件：包括死亡、卒中或TIA復發、補救治療(例如：再次行介入手術或顱內外搭橋等)；2.單因素分析P值<0.2的變量納入到多因素Logistic回歸方程中，并采用基于最大似然估計的向后逐步剔除法篩選影響因素

圖1 文獻篩選流程及結果

3 討 論

最新指南已將血管內介入治療顱內動脈閉塞的時間窗延長至24 h[1]，因為在急性顱內大血管閉塞的搶救治療中，時間就是生命，必須爭分奪秒。但是對于閉塞超過24 h的患者，目前研究較少，缺少統一的認識。本研究為區別于24 h內的急性期搶救治療，故將閉塞超過24 h的患者，包括慢性閉塞患者統稱為非急性期閉塞。

既往認為渡過急性期的顱內大血管閉塞患者已建立側支循環，不宜進一步手術干預。但近年研究發現癥狀性顱內大動脈亞急性和慢性閉塞是不良預后、死亡和腦卒中復發的獨立預測因素[24]。尤其是伴有血流動力學障礙患者，盡管接受嚴格藥物治療，癥狀仍可能波動、持續或加重，再發腦卒中風險高達20%～30%[6,25]。此外，顱內大動脈慢性閉塞患者的腦組織長期處于低灌注狀態，可導致認知功能障礙[26]。通過血運重建改善低灌注區域的血流動力學異常，理論上能預防卒中進展和復發。遺憾的是傳統的顱內外搭橋術技術難度大,并發癥和病死率高[27]，近年來，血管內再通術逐漸成為一種新的方法開始嘗試應用于臨床。

在本研究中，發現非急性顱內動脈閉塞血管內治療雖然技術成功率高，開通率已接近90%，但術中并發癥發生率達20%，術后臨床不良事件率達16%。因此行血管內再通治療前綜合評估患者情況十分重要，本文提示以下幾點值得注意：(1)患者的顱內大血管閉塞時間最好在一個月內；(2)有較小的梗死灶和較大的低灌注區(可以借鑒急性期再灌注治療研究中使用的RAPID軟件進行定量分析)[28,29]；(3)閉塞血管支配區的神經功能缺陷癥狀反復波動或進展加重(推薦NIHSS變化≥4分或mRS變化≥1分)；(4)經嚴格的內科治療(抗血小板治療、強化降脂及控制危險因素等)無效；(5)術前無嚴重的神經功能障礙(推薦NIHSS≤8分或mRS≤3分)；(6)治療中心應具備一定的顱內動脈介入治療的數量和經驗。

另外，我們必須承認本研究存在以下不足之處：首先，由于缺乏相關數據，我們無法分析殘端形態、閉塞段成角程度、血栓鈣化程度、閉塞長度、支架類型(球擴式支架或自膨式支架)對結局指標的影響。其次，術后血管影像復查失訪率較高(51例，占26.8%)；最后，因為各研究間隨訪時間不同，故需要謹慎看待本文總結的術后再狹窄/閉塞的發生率。

對于某些復發和致殘高風險的癥狀性非急性顱內動脈閉塞的患者，采取血管內治療成功開通率較高，但是仍然有一定的術中并發癥和術后不良事件風險。閉塞到手術時間和治療中心的年手術量可能會影響患者的手術轉歸。但由于受納入研究的數量和質量所限，上述結論尚需開展更多高質量的前瞻性、多中心研究加以驗證。