丁苯酞軟膠囊聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死的Meta分析

孔靜敏，劉長(zhǎng)英，朱杉杉，李晶婭，儀 凡，張根明

急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)是神經(jīng)系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，約占全部卒中病的87%[1]，具有致死率、致殘率高等特點(diǎn)[2]。目前臨床針對(duì)ACI主要采取溶栓、抗血小板、神經(jīng)保護(hù)等治療。阿司匹林和丁苯酞是治療本病的常用藥物，前者是一種抗血小板聚集藥，臨床已廣泛使用，后者是我國(guó)自主研發(fā)的一種藥物，主要用于治療輕、中度急性缺血性腦梗死[3,4]。近年來，有關(guān)丁苯酞聯(lián)合阿司匹林治療ACI的臨床報(bào)道日漸增多，但尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，且未見兩藥聯(lián)用治療ACI系統(tǒng)評(píng)價(jià)的相關(guān)報(bào)道。本文將采用Meta分析評(píng)價(jià)其療效和安全性，以期為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，限中、英文。(2)研究對(duì)象:確診為急性腦梗死患者。(3)干預(yù)措施:①治療組采用丁苯酞軟膠囊0.2 g tid+阿司匹林腸溶片0.1 g qd+其他治療，對(duì)照組采用丁苯酞軟膠囊0.2 g tid或阿司匹林腸溶片0.1 g qd+其他治療；②兩組均給予常規(guī)治療，包括營(yíng)養(yǎng)支持、脫水降顱壓、控制血脂、降壓降糖等對(duì)癥治療；③療程2 w。(4)結(jié)局指標(biāo):①痊愈率；②有效率：采用全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(1995)》[5]中的臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),有效率(%)=(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%；③神經(jīng)功能缺損程度：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)；④安全性指標(biāo)。以神經(jīng)功能缺損程度為主要指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)半隨機(jī)或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(3)組間無基線比較；(4)結(jié)局指標(biāo)不符；(5)數(shù)據(jù)資料不完整；(6)藥物使用劑量不符或不詳。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)依次檢索CNKI、wanfang、VIP、Sinomed、Pubmed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞：(1)“丁苯酞軟膠囊”or“恩必普”or“丁基苯酞”or“dl-3-正丁基苯酞”；(2)“阿司匹林”；(3)“腦梗死”or“腦梗塞”or“腦栓塞”or“腦血栓”or“缺血性腦卒中”or“缺血性中風(fēng)”。英文檢索詞：(1)“dl-3-n-butylphthalide”or“butylphthalide”；(2)“aspirin”；(3)“cerebral ischemic stroke”or“cerebral infarction”。文獻(xiàn)檢索時(shí)限從建庫(kù)至2019年10月。

1.4 資料提取 制定統(tǒng)一資料提取表，由2名研究員獨(dú)立提取有效數(shù)據(jù)資料，并交叉核對(duì)，若有分歧，通過雙方商討解決或?qū)で髮I(yè)人士協(xié)助裁決。資料提取表內(nèi)容包括作者姓名、發(fā)表年份、療程、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)方法等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照Cochrone手冊(cè)5.1.0制定的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，評(píng)估各項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括：(1)隨機(jī)序列產(chǎn)生(選擇偏倚)；(2)分配隱藏(選擇偏倚)；(3)研究者與受試者施盲(實(shí)施偏倚)；(4)研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)(測(cè)量偏倚)；(5)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(隨訪偏倚)；(6)選擇性報(bào)告研究結(jié)果(報(bào)告偏倚)；(7)其他偏倚來源(其他偏倚)。并采用RevMan 5.3軟件繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用RevMan 5.3軟件對(duì)提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，連續(xù)型變量用均數(shù)差(MD)，二者均用95%可信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性較小(P>0.1，I2≤50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，反之則用隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出中文文獻(xiàn)233篇，英文文獻(xiàn)5篇，剔重后剩余文獻(xiàn)115篇，閱讀文獻(xiàn)題目、摘要排除51篇，下載并閱讀全文后剔除49篇，最后納入中文文獻(xiàn)15篇(見圖1)。

2.2 納入文獻(xiàn)特征 共納入15項(xiàng)研究[6～20]，皆為中文，共有1375例患者，其中，治療組687例，對(duì)照組688例(見表1)。

表1 納入研究基本特征

注：R：常規(guī)治療；A：阿司匹林0.1 g qd；D：丁苯酞軟膠囊0.2 g tid；Q：其他治療；①：有效率；②：痊愈率；③：神經(jīng)功能缺損程度

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量 納入的15篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)字樣，僅3篇文獻(xiàn)[6,10,11]描述了具體隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和盲法，5篇文獻(xiàn)[7,10,11,14,18]存在選擇性報(bào)告，2篇文獻(xiàn)[10,18]結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整，且均未說明原因，15篇文獻(xiàn)皆未描述其他偏倚(見圖2、圖3)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療2 w的痊愈率比較 7項(xiàng)研究[6,7,10～14]報(bào)道了痊愈率，根據(jù)治療藥物不同進(jìn)行亞組分析，其中，4項(xiàng)研究[6,7,10,11]僅采用單一藥物治療，3項(xiàng)[12～14]加用其他治療，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，前者P=0.10，I2=53%，經(jīng)檢驗(yàn)明確異質(zhì)性來源于徐向東[7]，考慮可能與兩組患者病情嚴(yán)重程度分配不均有關(guān)，將其剔除后重新分析P=0.48，I2=0%；后者P=0.97，I2=0%，兩者均表示組間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：兩亞組治療組痊愈率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。前者[RR=1.56，95%CI(1.16,2.10)，Z=2.93(P=0.003)]，后者[RR=1.99，95%CI(1.30,3.05)，Z=3.16(P=0.002)](見圖4)。

2.4.2 治療2 w的有效率比較 6項(xiàng)研究[6,11～14,18]報(bào)道了有效率，根據(jù)治療藥物不同進(jìn)行亞組分析，其中3項(xiàng)[6,11,18]采用單一藥物治療，3項(xiàng)[12～14]加用其他治療，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，前者P=0.68，I2=0%，后者P=0.29，I2=18%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：兩亞組治療組有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。前者[RR=1.41，95%CI(1.22,1.64)，Z=4.52(P<0.00001)]，后者[RR=1.24，95%CI(1.12,1.38)，Z=4.07(P<0.0001)](見圖5)。

2.4.3 治療2 w的NHISS評(píng)分比較 10項(xiàng)研究[6,8,9,12,13,15～17,19,20]報(bào)道了神經(jīng)功能缺損程度，依據(jù)不同藥物分別對(duì)兩者進(jìn)行亞組分析，其中有6項(xiàng)研究[6,8,15～17,20]僅使用單一藥物，4項(xiàng)[9,12,13,19]加用其他治療，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，前者P<0.0001，I2=81%，后者P=0.08，I2=56%；二者均采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩亞組治療組NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。前者[MD=-2.79，95%CI(-3.72,-1.86)，Z=5.86(P<0.00001)];后者[MD=-2.70，95%CI(-3.54,-1.85)，Z=6.26(P<0.00001)](見圖6)。

2.4.4 安全性評(píng)價(jià) 有8項(xiàng)研究[7,12～17,19]報(bào)道了不良反應(yīng)，其中一項(xiàng)研究[17]表示未發(fā)生不良反應(yīng)，一項(xiàng)研究[7]已被剔除。6項(xiàng)研究[12～16,19]對(duì)藥物不良反應(yīng)發(fā)生的具體情況進(jìn)行了的描述，其中治療組26例：轉(zhuǎn)氨酶升高11例，消化道出血5例，胃腸道反應(yīng)6例，皮疹1例，發(fā)熱1例，其他2例；對(duì)照組19例：轉(zhuǎn)氨酶升高6例，消化道出血7例，胃腸道反應(yīng)3例，皮疹2例，其他1例。各研究間無異質(zhì)性(P=0.67，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[RR=1.29，95%CI(0.74,2.24)，Z=0.89(P=0.37>0.05)](見圖7)。提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合阿司匹林并未顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.4.5敏感性分析 為了驗(yàn)證本次Meta分析中各亞組間結(jié)果的穩(wěn)定性，本文采取了敏感性分析。對(duì)于不同變量本文采用了不同的檢驗(yàn)策略：(1)改變統(tǒng)計(jì)模型法：本研究中所有二分類變量(痊愈率、有效率、不良反應(yīng))經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各亞組異質(zhì)性均較小，其中異質(zhì)性最大為P=0.29，I2=18%，均采用了固定效應(yīng)模型；換用隨機(jī)效應(yīng)模型后重新分析(見表2)，結(jié)果表明，治療組痊愈率、有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而不良反應(yīng)方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)去除單項(xiàng)研究法：將報(bào)道NHISS評(píng)分的10項(xiàng)研究逐一剔除后依次重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，得出的MD值均無明顯變化。提示納入的單篇文獻(xiàn)對(duì)本研究總效應(yīng)量影響較小，表明本研究所得結(jié)果穩(wěn)定性好。

2.4.6 發(fā)表性偏倚 針對(duì)不良反應(yīng)繪制漏斗圖。結(jié)果顯示，圖形中散點(diǎn)分布不均勻，提示存在發(fā)表性偏倚的可能性較大(見圖8)。

表2 敏感性分析結(jié)果

注：A：丁苯酞+阿司匹林；B：丁苯酞+阿司匹林+其他治療

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

圖4 痊愈率森林圖

圖5 有效率森林圖

圖6 NHISS評(píng)分森林圖

圖7 不良反應(yīng)森林圖

圖8 偏倚漏斗圖

3 討 論

丁苯酞與阿司匹林兩藥作用機(jī)制有異。丁苯酞，其化學(xué)名是dl-3-正丁基苯酞，最初是從芹菜籽中提取出的左旋體，后又經(jīng)人工合成為消旋體[21]。dl-3-正丁基苯酞能減少血栓形成，增加局部腦血流量，縮小梗死面積，減輕腦損傷，還具有線粒體保護(hù)、血小板抑制及抗血栓等作用[21～23]。阿司匹林通過干擾花生四烯酸，使前列環(huán)素合成酶活性中心的絲氨酸出現(xiàn)乙酰化而失去活性，從而抑制血栓素A2形成，起到抗血栓、抗血小板凝聚的作用[24]。

本次研究對(duì)15篇文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，治療2 w后，阿司匹林聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死的療效及神經(jīng)功能缺損程度均優(yōu)于對(duì)照組，表明兩藥聯(lián)合使用可以顯著提高臨床療效，改善神經(jīng)功能。在安全性方面，兩組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)及肝功能異常等方面。Meta分析結(jié)果顯示，阿司匹林和丁苯肽軟膠囊聯(lián)合使用與單用一種藥物相比，二者不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明丁苯酞聯(lián)合阿司匹林治療ACI并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

為了檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性及穩(wěn)定性，本文采用了敏感性分析。二分類變量中各組異質(zhì)性較小，均采用固定效應(yīng)模型分析。但是，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)沒有異質(zhì)性并不表明實(shí)際沒有異質(zhì)性，因此換用更為嚴(yán)格的分析方法隨機(jī)效應(yīng)模型重新分析，以驗(yàn)證研究結(jié)果是否真實(shí)可靠[25]；同時(shí)采用逐一剔除單項(xiàng)研究的方法來檢驗(yàn)異質(zhì)性較大的連續(xù)性變量(NHISS評(píng)分)。結(jié)果提示治療組療效均顯著優(yōu)于對(duì)照組，且組間不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可表明本次研究所得結(jié)果穩(wěn)定可靠。

本次研究整個(gè)分析過程嚴(yán)謹(jǐn)，所得結(jié)果可靠、可信，在指導(dǎo)臨床合理用藥時(shí)具有較高的參考價(jià)值。但漏斗圖的偏態(tài)分布提示有一定的發(fā)表偏倚，加之受到納入文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)量影響，使得本研究的證據(jù)強(qiáng)度受限。日后仍需開展更多高質(zhì)量RCT來驗(yàn)證本研究。