30例抗γ氨基丁酸B受體腦炎臨床特點分析

張巧漫，王呈澤，馬叢叢，陳 媛，連亞軍

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,AE)泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎。合并腫瘤者稱為副腫瘤性AE。副腫瘤性AE中符合邊緣性腦炎者稱為副腫瘤性邊緣性腦炎?？功?氨基丁酸B(GABAB)受體腦炎是一種“新型邊緣性腦炎”，屬于抗神經元表面抗原抗體相關的自身免疫性腦炎，在2010年被首次報道。在腦炎中10%～20%為AE，抗GABABR抗體腦炎與LGI1抗體腦炎占2%～4%[1]，目前國內外文獻對該病的報道較少[2]。抗GABABR抗體腦炎常表現為急性或亞急性起病的癲癇發作、精神行為異常等邊緣性腦炎癥狀[3]。本研究通過總結30例抗GABABR抗體腦炎患者的臨床表現、腦脊液、頭部MRI和預后特點，以提高臨床醫生對抗GABABR抗體腦炎的認識和重視，并為其診斷及治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象 收集2015年12月-2019年6月我院收治的抗GABABR抗體陽性患者30例。

1.2 自身免疫性腦炎抗體檢測 應用間接免疫熒光染色試劑盒(德國歐蒙公司，FAIl2d-6)，對送檢血清及腦脊液進行檢測，包括抗NMDAR、GABABR、CASPR2、AMPAR1、2和LGIl抗體。

1.3 臨床觀察 對我院疑似腦炎患者及時行自身免疫性腦炎相關抗體檢測，收集抗GABABR抗體陽性患者的臨床資料，包括性別、年齡、首發癥狀、臨床特征、腦脊液及頭部MRI等。以Lancet Neurology[4](2016年)和中華醫學會神經病學分會[1]的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》(2017年)作為AE診斷標準。所有患者均行腰椎穿刺檢查，首次腰椎穿刺均在使用免疫調節劑之前。以腰穿獲取腦脊液時距發病的時間作為病程長度。生活能力狀態評估采用改良的Rankin量表(mRS)，mRS評分≤2分為預后良好，mRS評分>2分為預后不良。

2 結 果

2.1 一般資料 本研究共納入抗GABABR抗體陽性患者30例，男性18例,女性12例。平均年齡58歲(15～84歲)。從出現癥狀至確診的中位時間是3 w(1～14 w)。1例合并抗Hu抗體陽性，1例合并抗amphiphysin抗體陽性。前驅感染病史4例，主要表現為發熱、頭痛。26例腦脊液抗體陽性患者，其中1例血清抗體陰性，余血清抗體均陽性。另有4例患者血清抗體陽性，腦脊液抗體陰性。

2.2 臨床表現 30例患者中，首發癥狀為癲癇發作18例(60.00%)，最終診斷癲癇發作26例(86.67%)，其中3例存在癲癇持續狀態，藥物難治性癲癇9例(30.00%)，精神行為異常26例(86.67%)，認知功能損害24例(80.00%)，意識障礙21例(70.00%)，睡眠障礙15例(50.00%)，失語9例(30.00%)，發熱13例(43.33%)，低通氣10例(33.33%)，頭痛8例(26.67%)。不自主運動3例及共濟失調3例。1例合并頑固性低鈉血癥。生活能力較差患者20例(66.67%)，mRS評分4分及以上。

2.3 腦脊液檢查及其它 顱內壓升高6例(21.43%，200～400 mmH2O)，顱內壓降低2例(60，62 mmH2O)。平均腦脊液白細胞計數為22個/mm3(0～90個)，增高19例(63.33%);其中輕度增高15例(50.00%，5～50個/mm3);中度增高4例(13.33%，58～90/mm3);無1例顯著升高(>200/mm3)。淋巴細胞比例升高25例(83.33%)，平均蛋白濃度(389.17±161.27)mg/L(130.2～699.2 mg/L)，蛋白含量增高7例(33.33%，493.8～699.2 mg/L)，降低1例(130.2 mg/L)(見表1)。顱內壓升高主要在病程前2 w較明顯(見表2)。13例行甲狀腺相關抗體檢測，8例出現抗甲狀腺過氧化物抗體和(或)抗甲狀腺球蛋白抗體陽性。

2.4 影像學與組織病理學檢查 29例行頭部MRI檢查，有炎性異常信號11例(37.93%)，女性8例，男性3例。同時累及雙側海馬7例(見圖1)。僅表現為左側海馬的異常信號2例，左側顳葉1例，右側顳葉1例，右側小腦半球1例。肺部占位患者12例(48.00%)(見表3)。病理組織活檢提示為小細胞肺癌6例(24.00%)。

2.5 治療及預后 采用丙球+激素治療14例(46.67%)，單用激素治療3例，單用丙球治療3例。接受血漿置換治療6例，發現肺部腫瘤的12例患者均未行切除治療，4例小細胞肺癌患者進行了化療。隨訪中位時間為11 m(1～31 m)，27例中13例死亡，其中9例合并肺部腫瘤。10例預后良好，其中不合并腫瘤9例，mRS分級0～2分；預后不良4例，其中2例合并肺癌，mRS分級3分。失訪3例。

表1 30例抗GABABR抗體腦炎腦脊液特點

表2 病程前2 w、2～4 w及4 w以上腦脊液特點

表3 合并肺部腫瘤患者臨床特點

A.頭部MRI示雙側海馬對稱性斑片狀稍信號影；B.左側顳葉內側條片狀稍長信號影

圖1 抗GABABR抗體腦炎頭部MRI特點

3 討 論

邊緣性腦炎是一類累及海馬、杏仁核、島葉等邊緣結構的神經系統自身免疫性疾病?？笹ABABR抗體腦炎是其中一種特殊類型，在2010年被Lancaster[3]首次報道，依據最新國外綜述，其在自身免疫性腦炎中的發病率排名第4[4]。主要表現為早期或嚴重的癲癇發作，精神行為異常，記憶力下降，這主要與海馬中高密度表達的GABABR受到抑制有關[5,6]。

本研究中，男∶女為1.5∶1，在Dalmau[2]收集的80例患者中這一比例也為1.5∶1，推斷此類型腦炎可能更多見于男性患者。從出現癥狀至確診的中位時間是3 w(1～14 w)，較之前H?ftberger B[5]研究的4 w(2～104 w)較短。12例患者合并肺部占位，6例為小細胞肺癌，其中男性8例,女性4例。據Kim[6]研究發現該類型腦炎50%～80%的患者伴有小細胞肺癌，此結果也為腫瘤相關抗體參與自身免疫性腦炎的致病機制提供了臨床依據。肺癌組的中位年齡較非肺癌組的中位年齡大，提示對于存在此抗體陽性的腦炎患者，特別是年齡較大的男性患者，應及時行胸部CT等檢查，以排除合并腫瘤的可能。有個案報道1例抗GABABR抗體腦炎患者在行手術切除腫瘤后，其癲癇發作次數明顯減少[7]。診斷癲癇發作患者有26例，研究表明11%的癲癇可由免疫機制介導，而在抗GABABR抗體腦炎中癲癇發作是最常見的癥狀，并且不論在疾病的初期還是后期均可出現，癲癇發作的出現也表明腦內的炎癥反應仍在繼續[4,8]。癲癇持續狀態和藥物難治性癲癇為本病特點[9]。3例患者存在癲癇持續狀態，9例為藥物難治性癲癇，曾有人指出對于出現癲癇持續狀態或藥物難治性癲癇患者，應及時行此類自身抗體的檢測[10]。本研究中，18例以癲癇發作為首發癥狀住院治療，有1例僅表現為癲癇發作而無其他癥狀。因此，對于首次發作的、不明原因的或以癲癇發作為唯一癥狀的患者，應考慮為本病的可能。86.67%的患者有精神行為異常，80.00%的患者有認知功能障礙，提示在出現急性或亞急性的精神行為異常、認知損害的患者中，應及時行自身免疫性抗體的檢測，排除本病。1例合并抗Hu抗體陽性，文獻報道，抗Hu抗體陽性的腦炎出現肺癌的比例高達95%，小細胞肺癌較多見，往往預后不良[4,11,12]。本例患者合并肺部占位，隨訪8 m后死亡。另有1例合并抗amphiphysin抗體陽性，表現為藥物難治性癲癇發作，合并小細胞肺癌，隨訪7 m后死亡。提示當有合并抗體存在時，應積極調整個體化的治療方案。

抗GABABR抗體腦炎患者腦脊液常呈炎性改變，如淋巴細胞、蛋白水平升高，也可見免疫球蛋白IgG合成增加或者寡克隆區帶陽性[13]。臨床診斷標準(2017)[2]指出腦脊液淋巴細胞輕度升高或者白細胞數正?？勺鳛橹С衷\斷的證據之一。本研究中白細胞計數升高的占63.33%。鞘內IgG合成增加的占73.33%。提示白細胞計數升高及以鞘內IgG的合成增加也對本病有提示意義。4例(19.05%)顱壓升高(200～320 mmH2O)，其升高主要在病程前2 w較明顯。在2 w及以內、2～4 w、4 w以上患者淋巴細胞比例升高分別為87.50%、81.82%及66.67%，淋巴細胞比例的升高在病程前2 w明顯，在4 w以后仍有異常，提示腦脊液的炎性變化可能主要集中在病程的前2 w。同時，對腦脊液的檢測在疾病發展1 m后也有重要的臨床意義。1例患者葡萄糖降低，3例氯化物輕度降低，可能與血糖、應激狀態、免疫機制及患者體內酸堿平衡度等有關。因此在檢測CSF指標的同時應檢測血糖及電解質，對比綜合分析。邊緣性腦炎的特征性影像改變為以邊緣系統為主的信號異常,其中以海馬受累為主,主要與海馬中有高密度表達的GABAB受體有關[5,6]，也與此部位血腦屏障較其他部位受損更嚴重有關[2]。本研究中有8例(8/13，61.53%)甲狀腺相關抗體含量升高，3例在疾病最初階段被誤診為橋本氏腦病，橋本氏腦病也可存在癲癇發作、認知障礙等腦炎癥狀，頭部MRI也可表現為邊緣系統的異常信號[14]，而橋本氏腦病通常有甲狀腺疾病的表現(大多是甲狀腺功能減退)，因此對于同時出現肢體無力(特別是近端肢體無力)的患者，提示橋本氏腦病可能性大[15]。13例患者在平均隨訪11 m后死亡，其中9例合并肺部腫瘤，提示本病預后較差，特別是對于合并腫瘤的患者。另2例患者存在肺部纖維化，有報道稱肺纖維化可能促進腫瘤的發生[16]。因此，對于可能是或者已經確診的抗GABABR抗體腦炎患者，特別是合并其他抗體時，應及時對全身腫瘤進行排查，同時應進行長期的腫瘤隨訪，以促進早發現、早診治從而達到改善預后的效果。4例患者血清抗體陽性，而對應的腦脊液抗體陰性，因此也存在腦脊液陰性的自身免疫性腦炎患者。提示在懷疑本病時應同時行血清學相關抗體檢測，以免漏診。

當臨床上出現不明原因的急性或亞急性癲癇發作、認知功能損害及精神行為異常時，特別是對抗癲癇藥物治療反映差時，都應及時行自身免疫性腦炎相關抗體檢測，同時應與橋本氏腦病進行鑒別診斷。對于已確診的抗GABABR抗體腦炎患者，也應及時行CSF、頭部MRI等檢查來輔助診斷。臨床上合并腫瘤的抗GABABR抗體腦炎患者大多預后不良，因此須對腫瘤進行全身的排查，并對未合并腫瘤者進行持續的腫瘤隨訪。