廣泛性硬腦膜增厚伴MPO-ANCA陽性1例報告及文獻復習

耿 強，董秀雨，馬建勛，聶玉輝，李 彬

肥厚性硬腦膜炎(Hypertrophic pachymeningitis，HP)是一種罕見的臨床疾病，表現為硬腦膜的局部或彌漫性增厚，臨床表現主要為頭痛和腦神經損傷，增強磁共振可見受累硬腦膜增厚強化。肥厚性硬腦膜炎按病因可分為特發性和繼發性兩類，繼發性肥厚性硬腦膜炎的可能病因有：自身免疫性疾病，如類風濕關節炎、結節病、IgG4相關性疾病；感染性疾病，如肺結核、梅毒和細菌或真菌等傳染病；腫瘤等。如果未能確定病因則稱之為特發性肥厚性硬腦膜炎[1]。

近年來國內外多個病例報告顯示[2～8]，部分特發性肥厚性硬腦膜炎患者核周型抗中性粒細胞胞漿抗體(perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody，p-ANCA)陽性，其中部分病例明確為抗髓過氧化物酶抗體(Myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA)陽性，將其稱之為p-ANCA或MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎。現結合文獻報告1例我院診治的MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎病例，為今后對該類疾病診斷和治療提供借鑒。

1 病例資料

患者,女性，49歲。主因右眼疼痛4 m，頭痛伴右眼視力下降2 m入院。患者4 m前無明顯誘因出現右眼疼痛，呈持續性脹痛，伴右眼結膜發紅，無明顯頭痛，就診于當地眼科醫院，考慮“鞏膜炎”，給予地塞米松球后注射3次，后眼痛癥狀緩解。2 m前患者再次出現右眼疼痛，性質程度同前，出現頭痛，以頭頂枕部為著，呈持續性憋脹痛，無明顯誘發、緩解因素，伴惡心、嘔吐，頭痛癥狀逐漸加重，并出現右眼視力下降，遂再次就診，取右眼局部組織行病理檢查，結果回報：右眼鞏膜炎性改變，診斷為右眼鞏膜炎，給予滴眼液及口服激素(地塞米松片4.5 mg 1/d，每5 d減0.75 mg至停用)治療，癥狀無好轉，遂來我院住院治療。既往缺鐵性貧血病史數年，間斷補充鐵劑治療。否認高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病史。個人史、婚育史、月經史及家族史無特殊。入院查體：T36.7 ℃,P70次/min，R17次/min，BP138/82 mmHg，右眼結膜充血發紅，余心肺腹查體未見明顯異常。神經系統查體：神清語利，反應力、定向力正常，視力：右眼0.8、左眼1.0，雙側瞳孔正大等圓，直徑約3.0 mm，對光反射靈敏，眼球各方向活動充分自如，無眼震。雙側額紋對稱，無鼻唇溝變淺，伸舌不偏，四肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常，四肢腱反射()，雙側Babinski’s sign陰性，感覺系統查體未見異常，共濟運動檢查未見異常，頸無抵抗，Kernig征陰性。

入院后輔助檢查結果：生化全項：總膽固醇5.28 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇3.76 mmol/L，余未見明顯異常。血常規白細胞計數：4.10×109/L、血紅蛋白：96 g/L、血小板計數：254×109/L。女性腫瘤全項：鐵蛋白8.67 g/ml(正常13～150 ng/ml)，余陰性。血清核周型抗中性粒細胞胞漿抗體(p-ANCA)陽性。血沉測定：44 mm/h(正常范圍0～20 mm/h)。結核感染T細胞檢測：陽性。病毒系列：單純皰疹病毒Ⅰ型核酸檢測、EB病毒核酸檢測、人巨細胞病毒核酸檢測均在正常范圍。自身抗體、抗心磷脂抗體、C-反應蛋白測定、甲功6項、凝血常規5項、術前4項檢查均未見明顯異常。血清IgG檢測：各亞型(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)均在正常值范圍。誘發電位檢查：(1)雙側視覺誘發電位檢查未見明顯改變；(2)腦干-聽覺誘發電位未見明顯異常。雙眼超聲：雙眼輕度玻璃體混濁，雙眼上方球后壁增厚(球壁外窄液性回聲)。入院后第2天行胸部CT檢查示：(1)右肺上葉尖段鈣化灶；(2)右肺上葉前段炎性病變。入院后第3天查頭部MRI示：(1)雙側大腦凸硬膜、大腦鐮及小腦幕廣泛性增厚強化，以大腦鐮后部為著，提示硬腦膜炎性病變；(2)符合輕度動脈硬化改變(見圖1)。入院后第2天行腰椎穿刺術，測得顱壓為195 mmH2O。腦脊液無色透明，常規、生化、細胞學未見異常。入院后第10天復查腰穿，測得顱壓140 mmH2O。腦脊液無色透明，腦脊液生化常規：蛋白0.4 g/L(正常0.08～0.32 g/L)，余未見異常。腦脊液細胞學：異常腦脊液細胞，激活單核細胞增多(10%)。腦脊液結核PCR：陰性。腦脊液和血寡克隆區帶：陰性。

本例患者右眼視力下降，增強核磁示大腦凸硬膜、大腦鐮及小腦幕廣泛性增厚強化，p-ANCA陽性，血沉增快,腦脊液蛋白稍增高，符合文獻所報道p-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎特點。鑒于鞏膜炎可以是AAV的臨床表現，考慮患者鞏膜炎的發生與p-ANCA的存在相關。該患者無發熱，血常規白細胞數正常，病毒系列正常，腰穿腦脊液常規、生化、細胞學也未提示感染，除外細菌、病毒、真菌等感染。雖然結核感染T細胞檢測為陽性，但結合患者臨床表現及肺CT所示鈣化灶，考慮為既往感染過結核所致。女性腫瘤全項未見明顯異常，腦脊液細胞學無腫瘤細胞，肺CT也無腫瘤表現，排除腫瘤。自身抗體、抗心磷脂抗體、類風濕因子、補體檢測、血清IgG檢測均未見明顯異常，排除其他自身免疫病。低顱壓綜合征可以有與肥厚性硬腦膜炎相似的影像學表現，但本例患者無特征性體位性頭痛，腦脊液壓力不低，可除外低顱壓綜合征。故診斷為p-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎。給予靜脈滴注地塞米松磷酸鈉20 mg/d，連用5 d，后減量為地塞米松磷酸鈉10 mg/d，連用5 d。患者頭痛完全緩解出院。出院后繼續口服甲潑尼龍片60 mg 1/d，每周減量4 mg，并注意補鈣補鉀。

出院后3 m，患者甲潑尼龍片減量至3片時再次出現頭痛，程度不重，未予重視，后自行停藥，出現頭痛加重伴頭懵，無明顯頭暈，伴惡心，無嘔吐，再次于我院住院治療。查體可見右眼結膜充血發紅，雙眼視力：右眼0.4、左眼1.0，余查體未見明顯異常。血沉測定：34 mm/h(正常值0～20 mm/h)，MPO-ANCA：199.04 KRU/L(正常值0～20 KRU/L)，C-反應蛋白：8.92 mg/L(正常值0～8 mg/L)，類風濕因子：20.60 KIU/L(正常值0～20 KIU/L)。補體檢測未見異常。誘發電位檢查：(1)雙側視覺誘發電位未見明顯改變；(2)腦干-聽覺誘發電位異常。頭部增強核磁示：雙側大腦凸面硬模、大腦鐮、小腦幕廣泛性增厚強化，較前程度減輕(見圖2)。最終診斷為MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎，給予地塞米松磷酸鈉10 mg靜脈滴注，連用5 d，患者頭痛癥狀完全緩解出院。出院后繼續口服強的松50 mg 1/d，每2 w減5 mg。

2 討 論

抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)按其免疫熒光類型可以分為核周型ANCA(P-ANCA)和胞漿型ANCA(C-ANCA)。P-ANCA的主要靶抗原為髓過氧化物酶(MPO)；c-ANCA靶抗原主要為蛋白水解酶3(PR3)。ANCA相關性血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)是一組與ANCA密切相關的小血管炎，以小血管壁的炎癥和壞死為主要病理表現，以寡或無免疫復合物沉積為突出特點。根據臨床病理分型，AAV主要包括：肉芽腫性多血管炎( GPA， 舊稱Wegner肉芽腫，WG)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎( EGPA，舊稱變應性肉芽腫血管炎，又稱Churg-Strauss綜合征，CSS)。AAV臨床表現多樣，可累及多系統，如肺、腎、眼睛、皮膚等，其中神經系統受累以外周神經病變最常見，多發性單神經炎是病變主要類型。

MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎與AAV的關系目前還有爭議。國內學者報道了6例此類患者，隨訪時間為1.5～70 m(中位數為33.5 m)， 6例患者就診時硬腦膜為唯一受損的部位，隨訪中也沒有發現上、下呼吸道、腎臟等多系統相繼受累的證據，所以更傾向于此類MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎可能是一種獨立的疾病實體[2]。然而，Murphy等人報道19例有神經癥狀的GPA患者中，11例在MRI上顯示腦膜增厚[9]；Provenzale等人報道，15例 GPA患者行大腦成像，3例顯示腦膜增厚[10]。說明GPA可以表現為包括肥厚性硬腦膜炎在內的全身多系統受累，且并不是特別罕見。有學者提出了一種局限性的GPA，可表現為MPO-ANCA陽性的肥厚性硬腦膜炎，缺乏典型的上下呼吸道及腎臟受損，而只有顯著的神經或眼部受損[11]。Yokoseki等納入17例以肥厚性硬腦膜炎首診的MPO-ANCA陽性肥厚性腦膜炎患者，根據Watts算法診斷為肉芽腫性多血管炎(GPA)的患者為82%，認為其應作為一種中樞神經系統局限型ANCA相關性血管炎進行分類、診斷和治療[12]。

圖1 第1次入院后增強核磁示雙側大腦凸面硬膜、大腦鐮、小腦幕廣泛性增厚強化

圖2 第2次入院后增強核磁示雙側大腦凸面硬膜、大腦鐮、小腦幕廣泛性增厚強化，較前程度減輕

目前對MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎的流行病學、臨床特點、發病機制、治療措施等均認識不足。有研究表明，MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎患者腦脊液中屬于腫瘤壞死因子超家族成員的B細胞活化因子(BAFF)和誘導增殖配體(APRIL)水平升高，在MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎的病理生理中起重要作用[13]。結合文獻，總結MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎臨床特點如下[2,4,5,12]：(1)多為亞急性起病，最常見的臨床表現為頭痛，其次為腦神經損傷，12對腦神經均可受累，Ⅷ最多見，其次為Ⅱ。還可出現癲癇、小腦性共濟失調及肢體癱瘓等癥狀及體征。伴慢性鼻竇炎、中耳炎或乳突炎的患者頻率較高。相對于PR3-ANCA陽性的肥厚性硬腦膜炎患者神經功能受損較輕，出現意識障礙和出現累及整個上下呼吸道和腎臟的典型的GPA或進展為全身性疾病的發生率較低。(2)實驗室檢查可見血清MPO-ANCA陽性，并可伴有抗核抗體或類風濕因子陽性，紅細胞沉降率常明顯增快，C反應蛋白也可明顯升高。顱壓可正常也可輕度升高，蛋白多呈不同程度的升高。另外，部分患者腦脊液中還可檢測到異于外周血的IgG寡克隆帶。(3)影像學檢查：頭部MRI增強掃描敏感度高，可見硬腦膜呈線狀、條帶狀或結節狀增厚并明顯強化。小腦幕、顱窩、海綿竇、大腦鐮、凸面硬腦膜和脊柱硬膜均可累及。強化的模式和部位分布無明顯特異性，需要進一步研究。(4)病理：硬腦膜增厚伴纖維化，可見壞死性肉芽腫性炎癥和血管炎表現，可見CD4+/CD8+ T細胞、CD20+ B細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、漿細胞、單核細胞和巨噬細胞等炎性細胞浸潤，與GPA的肺或腎損傷相似。

MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎的治療主要是激素，用法無統一標準。可以加用免疫抑制劑預防復發，其中首選環磷酰胺或硫唑嘌呤。研究顯示，在MPO-ANCA陽性肥厚性硬腦膜炎中，僅使用強的松龍治療的患者和初次入院時使用強的松龍和環磷酰胺治療的患者在1000 d時無復發的比例分別為16%和75%[12]。甲氨喋呤雖然對GPA患者誘導緩解的效果稍差，但可作為替代療法用于MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎[14]。對于激素和免疫抑制劑反應差的病例，利妥昔單抗可能有一定療效[15]。

綜上所述，對亞急性或慢性頭痛患者要注意是否有硬腦膜肥厚，必要時可行增強核磁檢查，對MPO-ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎后續深入的隨訪研究，可以幫助我們更好的認識硬腦膜肥厚與AAV的關系，提高我們對AAV的理解，值得神經科和免疫風濕科醫師去共同努力。