頭孢克肟的量子化學密度泛函計算研究①

龍威, 王二賀，黃銀飛，邱貴福, 連結

(1.廣東石油化工學院 化學學院，廣東 茂名 525000；2.廣東石油化工學院 機電工程學院，廣東 茂名 525000)

抗生素藥物在醫學治療方面發揮著重要的作用，頭孢克肟作為第3代口服頭孢菌素，在抗病毒普及治療中發揮很好的療效[1]。頭孢克肟對G+、G-菌的抗菌活性均有較好的表現，在人體內的半衰期為4 h，不會產生強烈的副作用，這與何潔英的早期研究結果[2]基本一致。不同的頭孢克肟制劑在人體內的動力學轉化過程類似，具有停留時間短、藥力作用明顯等特點。王英姿等[3]通過觀察頭孢克肟用于治療小兒急性細菌性腸炎的實驗，發現小兒急性細菌性腸炎癥狀緩解迅速且無不良反應?；瘜W分析方法對藥物的分析與檢測亦有深入研究報道。劉松青等[4]提出生物樣品中的頭孢克肟微量含量可通過HPLC方法對血漿進行分析，其準確率可提高至99.2%。蔡爽[5]通過HPLC測定人體血漿、尿液中頭孢克肟的濃度，結合藥物動力學研究，探究了頭孢克肟藥物在人體內的代謝過程，發現無論何種形式的頭孢克肟藥物，都具有生物效性等，說明人體對此類藥物吸收效果好、代謝運轉順暢。鑒于頭孢克肟在醫藥上的應用廣泛，而該分子的計算報道尚未出現，選擇先進的量子化學密度泛函方法，對頭孢克肟分子展開計算研究，同時使用實驗的方法對它的紅外光譜進行表征與佐證，力求在理論研究水平上深入對該分子的微觀認識。

1 研究方法

1.1 理論計算方法模型

頭孢克肟分子的設計是通過Gaussian View程序[6]與ChemOffice軟件[7]共同搭建完成的，考慮溶劑效應選用PCM模型(水為溶劑)。幾何構型、頻率分析、Fukui函數掃描等工作則用Gaussian 03程序[8]完成。密度泛函方法則用B3LYP方法，基組水平選擇6-311+g,d(p)?；陬^孢克肟分子的最優構型，使用Freq振動分析驗證，所有頻率值均大于0，表明均為勢能面上穩定點。振動分析使用校正因子0.9617進行校正，熱力學性質計算中考慮了零點能的校正。定域反應活性指數在當今的量子化學中有廣泛的應用[9]。電子密度ρ(r)對分子中電子總數N求一階微商，f(r) = (?ρ(r)/?N)ν。Fukui函數具備非連續性，運用有限差分近似方法進行簡化，親電Fukui函數f-(r) 、親核Fukui函數f+(r)、總Fukui函數Δf(r) ，計算公式：

f+(r) =ρN+1(r)-ρN(r)，f-(r) =ρN(r)-ρN-1(r)，Δf(r)=ρN+1(r)-ρN-1(r)

(1)

其中，ρN(r)、ρN-1(r)、ρN+1(r)分別為中性分子、陽離子和陰離子的電子密度。本文涉及的所有計算均在廣東石油化工學院微型計算服務器上完成，部分計算使用了中科院超算遠程計算格點Ggrid服務完成，其中部分圖像處理借助了Multiwfn 3.3程序[10]完成。

1.2 紅外表征方法

稱取適量頭孢克肟粉末進行傅里葉紅外光譜的表征。本實驗中頭孢克肟粉末購于國藥集團致君(深圳)制藥有限公司生產的頭孢克肟顆粒，經干燥、研磨得到樣品，FTIR分析采用Smart Omni-Transmission FTIR光譜分析儀，制樣采用溴化鉀壓片法，波長選擇500～4000 cm-1進行連續20次掃描。

2 結果與討論

2.1 分子構型分析

頭孢克肟的化學名稱為(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(羧甲氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式為C16H15N5O7S2。其優化后的分子平面構型見圖1a，分子中有較強的不飽和結構，含有三個環：C1─S2─C3─C4─N5五元環，C17─C18─N19─C20四元環，N19─C20─S22─C23─C24─C25六元環。四元環和六元環直接共用N─C單鍵導致空間排斥力很大，如圖1b所示，兩環并非出于同一個平面，六元環有了較大的扭曲。分子含有兩個羧基，分別位于分子的中下部和右上方，分子點群為C1。

2.2 紅外光譜與振動分析

紅外光譜能預測有機分子中官能團的振動信號，我們對優化后的頭孢克肟進行了頻率分析，得到紅外光譜如圖2a所示；同時也選擇實驗的方法，對它進行紅外表征，得到紅外光譜如圖2b所示。

a 計算獲得 b 實驗獲得

2.3 前沿分子軌道與靜電勢分析

頭孢克肟分子結構復雜，多元環的數量和種類不盡相同，而分子中N、S、O原子形成的官能團也多，為了更好地探明分子的內部構成與分子性質的關系，對它進行前沿分子軌道的掃描，相關的結果如圖3所示。

圖3 前沿分子軌道與靜電勢

2.4 Fukui函數指數掃描分析

Fukui函數指數的計算(格點密度選擇0.04)能較好地探究分子的局域活性，當分子得到一個電子呈現負電荷時，分子中電子云的分布狀態發生改變，而它與原來中性分子的電子云密度相減將得到f+(r)；當分子失去一個電子呈現正電荷時，分子中電子云的分布狀態也會發生改變，而它與原來中性分子的電子云密度差值將得到f-(r)；分子得到一個電子后形成的陰離子與它失去一個電子后形成的陽離子的電子云密度差值即為Δf(r)。相關的圖像如圖4所示。

圖4 Fukui函數指數掃描分析

通過Fukui函數指數掃描，f+(r)上電子密度主要集中在C7、N8、O9等原子的成鍵部位，C3、O15等原子的反鍵軌道也有少許參與，表明親核試劑的進攻區域并非環上，而在C7、N8、O9組成的區域，這可能是因為兩側的基團具有強吸電子效應，導致此處的電子密度下降；f-(r)上電子密度主要集中在N8、O9等原子的反鍵部位，表明親電試劑的進攻區域也容易發生在此部位，因為N、O原子上的孤對電子對的空間位阻較少，容易提供電子的緣故；Δf(r)上的電子密度圖也說明了頭孢克肟分子的活性區域主要集中在兩大區域：C7、N8、O9組成的部位和五元環上非S原子的部位。因此，整個分子的活性的發揮與分子右側的四元環、六元環、乙烯基等關聯不大，而f+(r)上的電子密度分布范圍和強度也大于f-(r)上所示的結果，表明它易接受親核試劑的進攻，與前沿分子軌道和靜電勢分析結果一致。

2.5 熱力學性質計算

使用密度泛函方法中的Freq分析對它的熱力學性質進行了預測，基組水平與之前相一致。標準摩爾生成焓使用原子化法進行計算，將C16H15N5O7S2寫成如下的形式：C16H15N5O7S2→ 16C+15H+5N+7O+2S，相關計算式如下：

(2)

(3)

(4)

表1 頭孢克肟在不同溫度的熱力學性質

3 結論