替格瑞洛與氯吡格雷對老年冠心病患者血清同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白、白細胞介素-6水平的影響

劉培健 王玉林 何杏儀

(廣州中醫藥大學順德醫院內三科，廣東 佛山 528300)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病為心血管疾病的高發病癥，是全球死亡率最高的疾病之一〔1〕；隨著我國居民飲食習慣的改變及社會老齡化進程加快，冠心病已成為我國老年人最常見的一種心血管疾病，也是老年人主要死因之一〔2〕。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)為冠心病臨床治療最有效方法之一，可有效改善患者心功能、提高患者生存率及生活質量，但術后抗血小板聚集尤為重要，阿司匹林聯合一種P2Y12 受體抑制劑(替格瑞洛或氯吡格雷)為PCI術后的主要用藥方案。研究證實〔3〕，炎癥反應參與了動脈粥樣硬化的發生與發展，并發揮重要作用。同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素(IL)-6是炎癥反應重要調節作用因子，也是冠心病獨立的危險因素〔4，5〕。目前，關于替格瑞洛、氯吡格雷與老年冠心病的研究多集中于臨床療效及不良反應的研究，而針對冠心病炎癥分子水平的影響報道較少。本研究旨在探討替格瑞洛與氯吡格雷對老年冠心病患者血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2017年7月至2018年12月廣州中醫藥大學順德醫院心血管內科收治的186例老年冠心病不穩定型心絞痛患者，其中男105例，女81例，年齡60～83歲。納入標準：①年齡≥60歲；②經影像學和病理學診斷符合《美國不穩定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死治療指南》〔6〕中不穩定心絞痛診斷標準；③首次發病；④已成功接受PCI治療；⑤100×109/L<血小板計數≤300×109/L；排除標準：①對替格瑞洛或氯吡格雷藥物不能耐受和過敏；②合并急慢性感染、自身免疫性疾病或惡性腫瘤；③肝、腎等器官嚴重功能障礙；④患心肌病、心肌炎、甲狀腺功能異常等損傷心肌疾病；⑤近3個月內服用除阿司匹林外的糖皮質激素、抗氧化藥物或非甾體類抗炎藥物；⑥有精神病病史或濫用藥物史；按患者就診先后，隨機分成兩組，對照組93例，男54例，女39例；年齡60～79歲，平均68歲；病程1.0～3.0年，平均2.1年；合并基礎疾病：高血壓47例，糖尿病15例，高脂血癥45例；觀察組93例，男51例，女42例；年齡62～83歲，平均69歲；病程1.1～2.9年，平均2.0年；合并基礎疾病：高血壓45例，糖尿病17例，高脂血癥43例；兩組性別、年齡、病程、合并基礎疾病等差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會審批，患者對本研究內容均知情且簽署同意書。

1.2治療方法 觀察組PCI術前給予口服負荷劑量阿司匹林(意大利Bayer，國藥準字：J20171021)300 mg和替格瑞洛(瑞典AstraZeneca AB，國藥準字：H20171037)180 mg，術后給予維持劑量阿司匹林100 mg/次，1次/d，替格瑞洛90 mg/次，2次/d，口服3個月；對照組于術前給予口服負荷劑量阿司匹林(意大利Bayer，國藥準字：J20171021)300 mg和氯吡格雷(法國Sanofi Clir SNC，國藥準字：J20180029)300 mg，術后給予維持劑量阿司匹林100 mg/次，1次/d，氯吡格雷75 mg/次，2次/d，口服3個月。

1.3觀察指標及檢測方法 ①臨床療效：治療3個月后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》〔7〕對臨床療效進行判定，顯效：治療后心絞痛發作次數降低>80%，心電圖檢查ST段恢復正常；有效：治療后心絞痛發作次數降低50%～80%，心電圖檢查ST段有的改善50%以上；無效：治療后心絞痛發作次數降低<50%，心電圖檢查無明顯變化。總有效率=顯效率+有效率；②血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平：于患者入院后次日及治療3個月后采集清晨空腹肘靜脈血5 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，離心得血清。采用乳膠免疫增強比濁法檢測血清中Hcy及hs-CRP水平，Hcy和hs-CRP測定試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，使用全自動生化分析儀(日立7600-020E型)進行檢測；采用酶聯免疫吸附試驗測定血清中IL-6水平，檢測試劑盒購自美國R&D公司，使用全自動酶標儀(美國BIO-RAD公司，型號：BIO-RAD 680)檢測；操作嚴格按試劑說明書及檢測方法進行。③不良反應：在用藥期間及隨訪(采用復診或電話回訪方式)1年內，記錄患者重大不良心血管事件(主要器官出血、急性心肌梗死、心源性死亡、腦血栓形成等)和一般不良反應(輕微出血、緩慢性心律失常、呼吸困難等)。

1.4統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行t、χ2檢驗及Pearson相關分析。

2 結 果

2.1兩組治療后臨床療效比較 治療3個月后，觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2兩組治療前后血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平比較 治療前，兩組血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，兩組血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平較治療前均明顯較低(P<0.001)；且觀察組血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平均明顯低于對照組(P<0.001)，見表2。

表1 治療后兩組臨床療效比較〔n(%),n=93〕

表2 治療前后兩組血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平比較

與治療前比較：1)P<0.001

2.3兩組一般不良反應和重大不良心血管事件發生情況比較 治療期間及隨訪1年結果顯示，兩組主要出現心率心律失常、輕微出血、呼吸困難等不良反應，兩組不良反應、重大不良心血管事件發生率比較無明顯差異(P>0.05)，見表3。

2.4血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平相關性 老年冠心病不穩定型心絞痛患者血清中Hcy水平與hs-CRP、IL-6呈正相關(r=0.54，P=0.021；r=0.43，P=0.037)；hs-CRP與IL-6呈正相關(r=0.45，P=0.047)。

表3 兩組不良反應發生和重大不良心血管事件發生情況〔n(%),n=93〕

3 討 論

冠心病是由冠狀動脈結構性或病理性發生轉變導致心肌供血與需血平衡紊亂而引起心臟疾病，冠心病的發生發展主要包括冠狀動脈粥樣硬化的形成與破裂、血栓的形成及冠狀動脈痙攣等病理生理過程，炎癥反應參與了冠心病發生發展的各個過程〔8〕。不穩定型心絞痛為冠心病的常見亞型，動脈粥樣硬化的不穩定是其疾病進展的關鍵因素。現代醫學認為，動脈粥樣硬化不僅是膽固醇聚集于血管壁的疾病，而被認為是冠狀動脈出現的一種低強度慢性炎癥。大鼠、家兔、小型豬等動物動脈粥樣硬化實驗模型中，均可于膽固醇聚集的血管壁上檢測到炎癥反應跡象，在動物動脈粥樣硬化早期，以動脈內皮細胞損害和介導炎癥的白細胞浸潤為關鍵事件。并有研究顯示〔9〕，動脈粥樣硬化發生的內皮損傷多發生于動脈血管的分叉處，此處血管內皮細胞受血液渦流的沖擊，使其產生具有抗炎和抑制黏附分子作用的一氧化氮能力下降，導致血管內皮黏附分子和趨化因子過表達，從而介導了大量白細胞附著在血管內皮處，而白細胞會進一步遷移至內皮下層，并分化形成巨噬細胞，分泌大量炎癥因子。

替格瑞洛是一種具有較強抗氧化作用的β受體阻滯劑，可直接作用或可逆的與P2Y12受體結合，阻斷信號傳導和血小板活化，且無須經肝代謝轉化，具有抗血小板作用明顯、起效快、藥理作用穩定及停藥后血小板快速恢復功能的優點〔10，11〕。已有較多報道證實〔10，12〕，替格瑞洛較氯吡格雷治療冠心病可改善患者預后，降低心血管不良事件發生率。本研究結果與閆顏等〔13〕研究結果一致。提示替格瑞洛可提升PCI術后不穩定型患者治療效果，且安全性較高。同時，有研究表明〔14〕，替格瑞洛具有抗血小板和抗炎的雙重作用，但機制尚未明確。

Hcy為蛋氨酸、半胱氨酸代謝過程中的中間產物，是一種含硫基氨基酸，但不參與合成蛋白質，可直接反映血管損傷。研究表明，Hcy代謝過程受阻，體內Hcy聚集過多，易導致高Hcy血癥，而高Hcy血癥與動脈血管疾病密切相關，是促進冠心病病情進展的重要因素之一〔15,16〕。已有大量研究證實，老年冠心病患者血清Hcy明顯增高，但其致病機制尚未明確。較多研究認同，血清Hcy水平增高對血管內皮有直接而強大的毒性作用，Hcy通過氧化應激作用產生過氧化物及氧自由基，破壞血管內皮結構，導致內皮功能障礙。hs-CRP為炎癥急性時相反應的標志物，可更微量地反映機體CRP水平的變化，高敏感度地反映機體炎癥反應。研究發現〔4〕，冠心病患者血清hs-CRP水平明顯高于正常人群。并且，Yip等〔17〕研究發現，不穩定型心絞痛患者血清hs-CRP明顯高于穩定型心絞患者，表明血清hs-CRP與冠心病的病情相關。有研究發現，CRP在冠心病患者血管粥樣病變局部大量集聚，促進細胞黏附分子及細胞趨化分子的分泌，從而誘導白細胞等炎性細胞的趨化、聚集和黏附，導致炎癥反應的加重〔18〕。IL-6 為重要的炎性細胞因子，又稱為前炎癥細胞因子，可通過促進炎癥細胞活性而增加氧自由基的合成，進而誘導基質金屬蛋白酶分泌，導致動脈斑塊不穩定，在動脈粥樣硬化的發生發展中發揮重要的介質作用。有研究表明〔19〕，冠心病患者血清IL-6水平異常增高，并與患者的嚴重程度及預后密切相關。本研究結果提示替格瑞洛與氯吡格雷均可有效降低PCI術后不穩定型患者血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平，但替格瑞洛效果更佳。已有研究表明，替格瑞洛可減少患者終點事件的發生率，但尚無研究證實替格瑞洛對血管內皮功能的保護作用。筆者推測，替格瑞洛可能是通過抗炎和保護血管內皮作用，協同發揮治療效果。另外，本研究結果與相關文獻報道相符〔20〕。CRP可促進單核細胞釋放IL-6，并增強其效應；反之IL-6可加速肝細胞合成CRP，通過促進炎癥細胞聚集與黏附、血小板聚集而促進血栓的形成〔21〕；而Hcy對炎癥反應具有促進作用，進一步促進了CRP、IL-6水平的增高。

綜上，替格瑞洛較氯吡格雷治療PCI術后老年冠心病不穩定型心絞痛患者治療效果更佳，可有效降低患者血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平，且安全性較高。當然，本研究仍存在樣本量較小、隨訪時間較短、未能完全排除患者合并其他疾病對指標的影響等局限性，研究結論尚有待進一步擴大研究樣本進行多中心的隨機對照研究加以證實。