異鼠李素的抗炎作用研究進展

閆 姍，王曉坤，楊林燕，馬 悅，孫 楓

（西北民族大學 醫學院，甘肅 蘭州 730030）

近幾年來，異鼠李素（Isorhamnetin,ISO）因其具有的廣泛藥用價值，已逐漸成為藥理學研究中較為熱門的研究對象。異鼠李素不僅對心血管具有良好的保護作用，還在抗炎、抗氧化、抗過敏等方面扮演了重要的角色。“紅、腫、熱、痛、功能障礙”是炎癥出現時反饋在局部的主要五大表現，相關炎癥細胞、促炎介質、趨化因子等則介導了炎癥的發生發展。炎癥反應通常來說是機體的一種防御反應，但如不能及時制止，急性炎癥易演變為慢性炎癥，最終引發較為嚴重的后果。研究表明，ISO可通過抑制相關促炎因子或與炎癥相關的通路來發揮抗炎作用，進一步緩解或治療由炎癥誘發的疾病，如缺血性腦卒中、慢性支氣管炎、動脈粥樣硬化、反流性食管炎、牙周炎等。因此，有效開發及充分、合理的利用ISO已成為目前研究工作中的一項重要任務。

1 異鼠李素

沙棘——一種喜光照的陽性樹種，屬胡頹子科類植物，多分布于我國河北、甘肅、陜西、內蒙古等地。科研人員通過對沙棘的有效成分（果實、花及葉）進行提取，發現其內含有大量的黃酮類化合物，而ISO就是其中之一。近幾年來隨著研究的不斷深入，科研人員證實ISO不僅可以起到止咳化痰、活血化瘀、消食的作用［1］，還在治療心血管疾病，抑制肺癌、結腸癌、皮膚癌，抗炎、抗腫瘤、抗氧化、調節機體免疫功能等方面也發揮了良好的藥效［2-3］。可見，ISO具有極為重要的藥用價值。

2 炎癥的發生

當機體遭受到各種損傷刺激后，將激活具有血管系統的活體組織，進而發生以防御為主的基本病理變化（包括變質、滲出和增生三部分），病理學中將這一過程稱之為炎癥。當機體因某種原因發生炎癥時，血流動力學會發生相應改變，血管通透性也隨之而增加。在此期間，炎癥反應的樞紐因子——核轉錄因子kappaB (NF-κB)可在病毒、淋巴毒素等刺激因子的作用下被快速激活，刺激機體表達大量基因，隨之產生多種細胞因子如白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等來參與炎癥反應［4］。相關炎癥細胞、炎癥介質如補體系統、趨化因子、組胺、5-羥色胺、前列腺素、白三烯、血小板激活因子等也介導了炎癥的發生發展。

3 異鼠李素的抗炎作用

3.1 中樞神經系統

腦缺血是指由于各種因素導致的腦組織血液循環出現障礙以至于不能滿足機體代謝所需而引發的一種較為急性的腦血管疾病，發病人群多集中于中老年人。腦缺血的發病機制多與腦細胞組織的能量代謝不足、炎癥反應、自由基損傷這三方面息息相關［5］。 Zhao 等［6］通過建立腦卒中小鼠模型，用ISO對其作用后發現，ISO可減少小鼠腦部梗死灶面積與caspase-3的活性，分析原因發現ISO可通過激活核因子 E2相關因子2（Nrf2）/血紅素加氧酶-1（HO-1）通路，促使Nrf2從細胞質中脫離出來移向細胞核，進一步增強了HO-1的活性。同時ISO還抑制了誘導型一氧化氮合酶 （iNOS）/一氧化氮（NO），降低了缺血性皮質中丙二醛、3-硝基酪氨酸、中性粒細胞浸潤指標 （髓過氧化物酶，MPO）、TNF-α、IL-6、IL-1β的形成，提示ISO對炎癥反應所誘發的缺血性腦卒中具有一定的抗炎作用。

有報道認為，中高度高血糖環境可導致機體出現促進炎癥因子釋放、促凝血、促動脈粥樣硬化的反應［7］，而糖尿病也易通過損傷人腦內皮細胞進一步加重缺血性腦卒中的發生率。甲基乙二醛（MGO）——是一種人體內糖代謝過程中產生的毒性產物，對糖尿病患者的血管損傷有著不可推卸的“責任”。Li等［8］通過在糖氧剝奪模型（OGD）的基礎上加以MGO的刺激來模擬在體腦缺血模型中發現，ISO可抑制OGD與MGO對于人腦微血管內皮細胞的毒性作用，該保護作用與其抗炎、抗氧化應激、抗凋亡機制有關。 此外，Jamali等［9］也發現，ISO 對鏈脲霉素溶液誘導的糖尿病大鼠具有神經保護作用，該機制涉及ISO的抗炎作用。

3.2 呼吸系統

慢性支氣管炎是一種慢性非特異性疾病，多發生于氣管、支氣管黏膜及其周圍組織，每年發病時程在三個月以上，持續兩年或兩年以上，其發病原因與吸煙、感染、空氣污染等因素有關。Ren等［10］利用脂多糖/香煙煙霧誘導人支氣管上皮樣細胞（HBE16細胞）進行體外實驗后發現，HBE16細胞會釋放大量促炎性因子、趨化因子、與慢性支氣管炎相關的生物學標志物（MUC5AC）及介質（前列腺素E2，PGE2），而ISO可抑制上述現象。同時，他們還利用脂多糖/香煙煙霧誘導小鼠出現氣道炎癥反應，經組織學檢查見明顯炎性細胞的浸潤及支氣管壁增生的現象，而經ISO治療后發現可明顯減少炎癥細胞的內流及支氣管平滑肌的增生。上述兩個體內體外實驗均證明，ISO在治療慢性支氣管炎上具有一定的療效，該機制可能與其抑制了蛋白激酶C（PKC）、 磷脂酰肌醇-3激酶 （PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）及細胞外調節蛋白激酶（ERK）這幾個通路有關。

Li等［11］通過利用脂多糖刺激 RAW264.7小鼠巨噬細胞和經鼻給小鼠肺內灌入脂多糖來進行體外體內實驗，誘導其出現炎性改變，觀察ISO對其作用發現，在RAW264.7細胞中促炎性細胞因子（如IL-6、IL-8、TNF-α）的表達量明顯增多，同時在發生急性肺損傷的小鼠模型中也可見相關炎性病灶改變，如炎性細胞的浸潤、肺泡壁增厚、肺部充血等。而ISO對于上述兩個現象均可發揮抑制作用，分析該作用可能與其抑制了NF-κB信號通路有關。

3.3 循環系統

目前國內外均有大量實驗及綜述闡明，ISO在治療心血管疾病上發揮了較為顯著的作用。對于動脈粥樣硬化性疾病來說，炎癥因子在其整個發生過程中扮演了極其關鍵的作用，因此，有效減緩、控制炎癥的發生可在一定程度上成為治療動脈粥樣硬化性疾病的一個潛在靶點。TNF-α作為動脈粥樣硬化發生過程中的一個重要危險因子，可通過誘導內皮細胞發生凋亡進而驅使機體出現炎癥反應。Chen等［12］通過實驗發現，ISO不僅可以阻止TNF-α誘導的內皮細胞發生凋亡的現象， 還可通過抑制相關細胞黏附分子（E-選擇素、ICAM-1、VCAM-1）的釋放，來破壞其介導的白細胞與血管內皮細胞的黏附進而導致的血管炎癥反應，同時還可通過上調內皮型一氧化氮合酶（eNOS）來催化NO形成。這充分證明了ISO在治療動脈粥樣硬化上發揮了相應的抗炎作用，而該作用主要得益于ISO抑制了NF-κB及激活蛋白-1（AP-1）信號通路，這也為今后在治療動脈粥樣硬化疾病上指明了一個新的方向。

3.4 消化系統

反流性食管炎是指由于食管抗反流的防御能力減弱而導致胃或十二指腸的內容物逆流入食管，引起食管黏膜發生相應改變的一種食管炎性病變。內鏡下可見食管黏膜在大量炎癥細胞的侵襲下發生了潰瘍、糜爛等病理性改變。Liu等［13］為探究ISO在慢性反流性食管炎中發揮的作用，采用大鼠胃底結扎術和部分幽門梗阻法建立了慢性反流性食管炎模型，通過組織及大體評估發現，連續給大鼠服用ISO兩周后，ISO可通過抑制相關炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-8）、MPO 的表達， 阻斷 NF-κB 及p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號通路，增強HO-1的表達來減輕反流性食管炎對大鼠食管黏膜的損傷，從而充當了食管黏膜的“保護傘”。

有實驗為探究ISO能否緩解急性重型肝炎的癥狀，通過從小鼠尾靜脈注射刀豆蛋白A建立了急性肝炎損傷模型，并提前一小時給小鼠腹腔內注射三劑不同劑量的ISO，于注射后的2、12、24h分別取其血清及肝組織檢測發現，注射了ISO的小鼠血清中肝酶及促炎細胞因子的表達水平明顯降低［14］。對于患有非酒精性脂肪肝病的患者來說，若其癥狀不能得到有效改善，病情持續惡化將導致肝細胞發生嚴重破壞，出現肝細胞的脂肪變性及局部點狀壞死，最終發展為非酒精性脂肪肝炎。因此Ganbold等［15］通過建立非酒精性脂肪肝炎模型，采用ISO對其作用發現，患有非酒精性脂肪肝炎組的小鼠肝臟呈現為壞死、脂肪變性、血清中與肝臟損傷相關的標志物（血清丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶）升高等現象。而經ISO處理后發現，它可通過抑制脂肪生成途徑降低肝內脂肪及甘油三酯的含量來減輕非酒精性脂肪肝炎的癥狀，同時，血清丙氨酸轉氨酶與天冬氨酸轉氨酶的表達量也明顯下降，這提示我們ISO也可用于治療非酒精性脂肪肝炎。

炎癥性腸炎是一種累及回腸、直腸、結腸的特發性腸道炎性疾病，該病包含兩種類型，分別是潰瘍性結腸炎和克羅恩病。相關報道證明，人孕烷X受體（PXR）是消除炎癥性腸炎中炎癥反應的一個有效靶點，而與ISO作用后可將其激活。于是Dou等［16］在此基礎上，利用葡聚糖硫酸鈉和三硝基苯磺酸誘導小鼠出現炎癥性腸炎改變，探討ISO作為一種可能的小鼠PXR激活劑在緩解炎癥性腸炎的作用中發現，ISO可上調PXR基因的表達，同時還可通過抑制MPO的活性、阻礙促炎介質（TNF-α、IL-2、IL-6、COX-2、iNOS、ICAM-1）的釋放、下調 NF-κB 信號通路來發揮抗炎、治療炎癥性腸炎的作用。

3.5 其他

牙周炎又被稱為破壞性牙周病，具體是指由于牙菌斑中的細菌侵襲了牙周組織而引起的一種慢性炎癥，隨著病情的發展，到后期易導致牙齦出現退縮、牙齒松動的現象，最終導致牙齒喪失。牙齦成纖維細胞（HGFs）是口腔系統防御細菌感染的主力軍，因此Qi等［17］在此基礎上，采用脂多糖刺激HGFs致牙周組織破壞，引發炎癥性改變，后用ISO處理，經ELISA和Western blot檢測發現，ISO可抑制脂多糖所誘導的 HGFs中 PGE2、IL-6、IL-8、NO的釋放，同時還可通過上調Nrf2和HO-1來抑制NF-κB信號通路。提示ISO可成為治療牙周病的一種新藥。

類風濕性關節炎是一種病因不明確，病變常首發于手腕部、近端指關節、掌指關節的慢性自身免疫性疾病。Wang等［18］通過將雞Ⅱ型膠原注入小鼠體內構建關節炎小鼠模型，后采用ISO治療三周后發現，ISO劑量在10和20mg/kg/d時可顯著緩解膠原誘導的關節炎，同時在患有關節炎小鼠的關節組織中還發現了大量丙二醛及過氧化氫，后者可激活NF-κB 信號通路加劇細胞因子 （TNF-α、IL-6、IL-1β）的釋放，而ISO劑量為10和20mg/kg/d時可緩解上述現象。此外，成纖維細胞樣滑膜細胞（FLSs）的侵襲也成為誘發類風濕性關節炎較為關鍵的一個因素。有報道稱采用脂多糖刺激FLSs后，可加促TNF-α、IL-6、IL-1β等細胞因子從其內釋放，因此Wang等［18］還通過脂多糖及 ISO作用于FLSs證實發現，脂多糖促進TNF-α、IL-6、IL-1β等細胞因子從FLSs內釋放的現象可被ISO所抑制。暗示ISO在治療類風濕性關節炎上具有較大的研發空間。

4 結語與展望

綜上所述，ISO作為一種黃酮類物質，其藥理活性具有較為廣泛的研究前景。目前對其報道主要多見于在心血管疾病及腫瘤上的治療，而隨著研究的逐漸深入，ISO在各組織、器官、系統中的抗炎作用也在不斷被“挖掘”出來。但從現階段來看，人們對其抗炎作用的研究多集中在動物實驗上，缺乏相關的臨床實驗。希望在今后，研究人員可以將對ISO的抗炎作用逐漸轉移至臨床實驗研究上，以此來發現出更多ISO可以治療的與炎癥反應有關的疾病，進而為臨床抗炎工作提供更多有利條件。