保腎通絡(luò)方治療糖尿病腎臟病（G3期）的前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究＊

孟 元，趙文景＊＊，陳 東，王悅芬，崔方強(qiáng)，王夢(mèng)迪，劉志強(qiáng)

（1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腎病科 北京 100010；2. 中國(guó)人民解放軍305醫(yī)院血液透析中心 北京 100017；3. 首都醫(yī)科大學(xué) 北京 100069）

糖尿病腎臟病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）常見(jiàn)而難治的并發(fā)癥之一。我國(guó)2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者DKD的患病率為10-40%，腎小球?yàn)V過(guò)率估算值（estimated glomerular filtration rate，eGFR） < 60（mL·min-1·1.73m-2）的患病率為6%[1-2]。DKD 伴腎功能下降患者的合理治療一直備受關(guān)注。近年研究顯示，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑可降低DKD 患者腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[3]，但可能增加生殖器感染、下肢截肢、酮癥酸中毒等風(fēng)險(xiǎn)[4]，且eGFR<60（mL·min-1·1.73m-2）的患者建議禁用或減量[2]。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體激動(dòng)劑降糖以外的腎臟獲益尚待進(jìn)一步證實(shí)[2]。多年來(lái)，應(yīng)用腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑（renin-angiotensin system inhibitors，RASI）一直是DKD 管理的基石[5-6]，并推薦用于eGFR < 60（mL·min-1·1.73m-2）的患者[2]。中醫(yī)藥防治DKD具有潛在優(yōu)勢(shì)[7]。而DKD伴腎功能下降患者運(yùn)用中藥組方聯(lián)合充分的RASI 治療的安全性及有效性尚不明確。北京市科學(xué)自然基金資助項(xiàng)目（7172096）研究顯示，全國(guó)名老中醫(yī)張炳厚教授、張勝容教授經(jīng)驗(yàn)方——改良保腎方Ⅱ號(hào)能夠減輕糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）IV 期患者蛋白尿[8]，但缺乏長(zhǎng)期干預(yù)對(duì)腎功能影響的結(jié)果。北京市屬醫(yī)院科研培育計(jì)劃項(xiàng)目（PZ2019013）課題組，基于絡(luò)病理論將改良保腎方Ⅱ號(hào)進(jìn)一步優(yōu)化，加入蟲(chóng)蟻通絡(luò)藥、辛潤(rùn)通絡(luò)藥，組方為保腎通絡(luò)方，適用于腎功能下降的DKD 患者。前期基礎(chǔ)研究顯示該方能夠降低DN 大鼠蛋白尿、SCr，防治腎小球硬化，減輕足細(xì)胞損傷[9]。本試驗(yàn)采用非隨機(jī)對(duì)照研究（non-randomized controlled trial，NRCT）進(jìn)一步評(píng)價(jià)DKD（G3期）患者應(yīng)用本方長(zhǎng)期聯(lián)合充分RASI治療的安全性及有效性，為臨床合理治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 樣本量估算[10]

本研究采用優(yōu)效性研究的樣本量公式估算樣本量：

n 為每一試驗(yàn)組的樣本量，一般各組樣本數(shù)相等。Uα、Uβ 分別為α、β 對(duì)應(yīng)的U 值，本研究確定第一類錯(cuò)誤的概率即檢驗(yàn)水平α=0.05，第二類錯(cuò)誤的概率β=0.1，以α = 0.05，β = 0.1 查 正 態(tài) 分 布 分 位 數(shù) 表 得U0.05 = 1.65，U0.1 = 1.28；參考我科前期研究結(jié)果[11]，試驗(yàn)組有效率為87.5%，對(duì)照組有效率為61.54%預(yù)計(jì)算樣本量，故P1= 87.5%，P0=61.54%，P = (P1+ P0)/2 × 100%。將上述參數(shù)代入公式：P = 74.52%，n = 48例，增加≤20%的剔除和脫落病例數(shù)為57 例，故每組各57例，共114例。

1.2 一般資料

于2016 年6 月至2018 年12 月，共選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院及中國(guó)人民解放軍第305醫(yī)院符合標(biāo)準(zhǔn)的DKD（G3 期）患者115 例（試驗(yàn)組58 例、對(duì)照組57 例）；倫理編號(hào)：2016BL-027-02，受試者簽署知情同意書(shū)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)2 型糖尿病診療指南（2013年版）標(biāo)準(zhǔn)[12]；DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)制定的中國(guó)成人糖尿病腎臟病臨床診斷專家共識(shí)[13]，推薦參考2012年KDIGO制定的CKD評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南提出的病因-腎小球?yàn)V過(guò)率-白蛋白尿（cause-GFR-albuminuria，CGA）分期，符合G3期診斷[14]。

1.3.2 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)

證候分型及中醫(yī)癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照2011 年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》的辨證標(biāo)準(zhǔn)，辨證為氣陰兩虛，兼血瘀證[15]。

1.4 納入、排除、剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合T2DM 診斷的患者；2）符合DKD（G3 期）診斷的患者，即eGFR mL·min-1·1.73m-2在30-59之間；3）年齡在18 至85 歲之間；4）有糖尿病性視網(wǎng)膜病變；5）長(zhǎng)期口服雙倍劑量RASI 12周以上；6）符合氣陰兩虛，兼血瘀證的患者。

1.4.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）妊娠或準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女；2）無(wú)眼底檢查記錄；3）雙腎動(dòng)脈狹窄病史；4）精神病患者；5）正在參加或12周內(nèi)參加過(guò)其它藥物臨床試驗(yàn)者；6）各種腫瘤繼發(fā)腎臟病患者及結(jié)核病等消耗性疾病患者；7）12周內(nèi)用過(guò)SGLT-2 抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、雷公藤制劑。

1.4.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)

受試者依從性差，未曾服用試驗(yàn)用藥。

1.4.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

1）受試者試驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（傷殘、危及生命或死亡）；2）受試者依從性差，試用藥物< 80%，或> 120%，或自行服用其他中藥制劑者；3）受試者失訪。

1.5 終點(diǎn)事件

死亡、腎臟替代治療、進(jìn)入G4 期以后（eGFR <15mL·min-1·1.73m-2至少需要1 次標(biāo)準(zhǔn)化SCr 復(fù)查證實(shí)，該次復(fù)查應(yīng)在4周后進(jìn)行）。

1.6 中醫(yī)證候積分值評(píng)估

按證候要素的輕、中、重程度，記0、2、4、6分，主證記分加倍且主證和次證積分相加，計(jì)算中醫(yī)證候積分值。

1.7 治療與觀察方法

1.7.1 治療方法

兩組均予基礎(chǔ)治療，試驗(yàn)組加服保腎通絡(luò)方代煎劑。基礎(chǔ)治療：1）低鹽糖尿病飲食，蛋白攝入0.8 g·kg-1·d-1+ 口服復(fù)方α 酮酸片0.63g·5kg-1體重，2.52-5.04 g，tid。2）控制血糖：維持原口服藥物或胰島素控制血糖方案。3）控制血壓：長(zhǎng)期口服雙倍劑量RASI基礎(chǔ)上可加用其他類降壓藥物。4）調(diào)脂：維持原他汀類口服方案。中藥治療：保腎通絡(luò)方（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院協(xié)定處方）的組成：黃芪、熟地、菟絲子、鬼箭羽、劉寄奴、水蛭、丹參等，代煎，每次200 mL，bid。

1.7.2 觀察指標(biāo)及周期

臨床療效指標(biāo)：主要指標(biāo)：24-h UP，次要指標(biāo)：SCr（酶法）、eGFR、血ALB、血UA、TC、LDL-C、TG；中醫(yī)證候積分值治療前后的變化。安全性指標(biāo)：生命體征，血常規(guī)，肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷 草 轉(zhuǎn) 氨 酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 肽 酶（glutamyl transpeptidase，GGT），血K，心電圖。觀察12 個(gè)月，第6、12個(gè)月采集指標(biāo)。

1.7.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22. 0 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用N（%）表示。計(jì)量資料組間比較，各組均服從正態(tài)分布及方差齊者采用單因素方差分析，不服從正態(tài)分布或方差不齊者，采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，兩組間不同時(shí)間點(diǎn)指標(biāo)的比較，符合球形檢驗(yàn)采用重復(fù)測(cè)量方差分析，不符合采用多元方差分析；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者年齡、性別構(gòu)成、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、24 小時(shí)尿蛋白定量（24-hours urine protein excretion，24-h UP）、SCr、腎小球?yàn)V過(guò)率估算值（glomerular filtration rate estimate，eGFR）、血尿酸（uric acid，UA）、血白蛋白（albumin，ALB）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、甘 油 三 酯（triglyceride，TG）、血鉀（kalium，K）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，對(duì)照組較試驗(yàn)組糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）水平低，有顯著性差異（P<0.01），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后臨床療效的比較

兩組患者SCr、eGFR、UA滿足球形分布假設(shè)，采用重復(fù)測(cè)量方差分析；兩組患者SCr 各時(shí)間點(diǎn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），存在時(shí)間、組別交互效應(yīng)（P<0.01），而組間效應(yīng)顯示兩組有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P <0.01）；試驗(yàn)組患者SCr 隨著干預(yù)時(shí)間延長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)，對(duì)照組干預(yù)6 個(gè)月平穩(wěn)，6～12 個(gè)月呈上升趨勢(shì)；eGFR、UA 無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P > 0.05）。兩組患者24h-UP、ALB、TC、LDL-C、TG 不滿足球形分布假設(shè)（P < 0.05），采用多元方差分析；兩組患者24-h UP 各時(shí)間點(diǎn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），TC、TG各時(shí)間點(diǎn)的差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），其中24-h UP、TC 存在時(shí)間、組別交互效應(yīng)（P<0.01），而組間效應(yīng)顯示兩組有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）；試驗(yàn)組干預(yù)24-h UP 6個(gè)月較基線呈下降趨勢(shì)，6-12個(gè)月平穩(wěn)；對(duì)照組隨著干預(yù)時(shí)間延長(zhǎng)呈持續(xù)上升趨勢(shì)；兩組干預(yù)6個(gè)月TC、TG 均呈下降趨勢(shì)，試驗(yàn)組干預(yù)6-12 個(gè)月呈緩慢下降趨勢(shì)，對(duì)照組干預(yù)6-12 個(gè)月呈上升趨勢(shì)；ALB、LDL-C無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。以上見(jiàn)表2及圖1～4。

2.3 安全性評(píng)價(jià)及終點(diǎn)事件

安全性評(píng)價(jià)：兩組治療前后血K ≥5.5mmol·L-1的患者各4 例，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P > 0.05）；兩組患者肝功能無(wú)明顯異常，組內(nèi)及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），略。試驗(yàn)組2例患者分別在隨訪第6、12 個(gè)月時(shí)心電圖異常；對(duì)照組2 例患者在隨訪第6 個(gè)月時(shí)心電圖異常，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），略。終點(diǎn)事件：共22 例，其中死亡、腎臟替代治療0例。G3 期進(jìn)入G4 期：試驗(yàn)組7 例，對(duì)照組15 例，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；以上見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

試驗(yàn)組治療后主證“神疲乏力、咽干口燥、手足麻木、肢體水腫”的積分有顯著下降（P<0.01），次證“氣短懶言”的積分改善有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），對(duì)照組均無(wú)明顯變化（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

中醫(yī)藥基于病-證-期論治DKD，改善預(yù)后的證據(jù)逐漸清晰，是頗具前景的研究熱點(diǎn)。RASI 是DM 伴高血壓、蛋白尿患者的首選治療手段[2]。部分小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）以DNIV期患者為受試者，采用RASI 聯(lián)合中醫(yī)藥治療，觀察周期短，結(jié)果可能存在偏倚。中藥組方聯(lián)合單倍劑量RASI 治療DKD（G3 期）患者60 天后蛋白尿、TC、LDLC、TG 下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且優(yōu)于單用西藥治療[16-17]。目前缺乏大樣本長(zhǎng)期雙倍劑量RASI 聯(lián)合中草藥治療DKD 伴腎功能下降患者安全性及療效的高質(zhì)量研究。NRCT 相比RCT，研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)寬松，外推性更強(qiáng)，在慢病人群研究中應(yīng)用廣泛[18]。因此，課題組采用NRCT 研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)化裁方“保腎通絡(luò)方”的臨床療效及安全性。

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

注：試 驗(yàn)組 與對(duì)照 組比 較##P < 0.01。

K（mmol/L）0.067齡（歲）UA（μmol/L）431.44±87.53 0.934 413.98±102.70 0.329 eGFR 43.52±8.26 45.65±8.48（ml·min-1·1.73m-2）0.035 0.174 SCr 1.183（μmol/L）0.480 140.11±25.15 136.98±22.20 0.547（g/24h）2.29±0.91 2.19±0.88 24h-UP ALB（g/L）0.751 35.88±3.67 37.31±3.68 0.113（g/L）Hb 118.96±18.66 1.001 0.856 119.55±15.80 DBP（mmHg）80.57±11.2-1.951 0.051 SBP（mmHg）77.11±9.60 138.39±12.76 2.206 140.26±15.85 0.487 0.015 61.21±9.01 0.347 59.61±8.54年別/女）37/21 39/18（男性組目組照項(xiàng)驗(yàn)n=58）試對(duì)n=57）0.553 F/Z P 4.39±0.40 4.53±0.41 HbA1c（%）7.86±0.90##7.29±0.69 0.000 0.963 2.28±0.72 TG（mmol/L）2.18±0.65 0.439 LDL-C 4.17±0.78 4.15±0.83 0.369（mmol/L）0.712 0.428?5.73±1.01（mmol/L）TC 0.115 5.90±0.81 0.334 1.562（（

表2 兩組患者治療前后臨床療效 的比 較

本研究觀察對(duì)象為非腎病范圍蛋白尿（部分患者伴低白蛋白血癥）、長(zhǎng)期充分RASI 治療的DKD（G3 期）患 者。HbA1c 是DKD 進(jìn)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素[1]。DKD（G3 期）患者HbA1c 推薦控制≤8%，嚴(yán)格降糖治療能延緩DKD 進(jìn) 展[2]。對(duì) 照 組 基 線 時(shí)HbA1c 水平更低，部分患者可能腎臟預(yù)后更好，致試驗(yàn)結(jié)果偏倚。值得注意的是，CKD 是低血糖癥的危險(xiǎn)因素[19]，基線時(shí)HbA1c < 7%的受試者可能出現(xiàn)無(wú)癥狀低血糖發(fā)生，是否導(dǎo)致不良的腎臟結(jié)局尚不明確，應(yīng)予以更密切監(jiān)測(cè)。觀察12個(gè)月，對(duì)照組蛋白尿呈惡化趨勢(shì)，部分患者出現(xiàn)腎病綜合征；6-12 個(gè)月SCr呈上升趨勢(shì)，約26.32%患者進(jìn)入G4期（其中約7.02%出現(xiàn)高鉀血癥）；蛋白尿加重是該組腎功能下降的主要原因。該組患者觀察6個(gè)月后未呈現(xiàn)出長(zhǎng)期應(yīng)用足量RASI 優(yōu)越的腎臟保護(hù)作用，與文獻(xiàn)報(bào)道不同[5-6]；考慮本試驗(yàn)受試者合并疾病多、病情更復(fù)雜、蛋白尿程度更重，血脂水平更高，營(yíng)養(yǎng)狀況更差，治療難度更大，疾病進(jìn)程中感染更頻繁、慢性炎癥狀態(tài)持續(xù)存在而導(dǎo)致不良轉(zhuǎn)歸。TC、TG 是DKD 患者蛋白尿和低eGFR 相關(guān)的臨床因素[1]。該組干預(yù)6 個(gè)月TC、TG均呈下降趨勢(shì)，6-12個(gè)月呈上升趨勢(shì)，部分患者應(yīng)用他汀類藥物血脂仍不達(dá)標(biāo)與蛋白尿加重有關(guān)。

圖1 24h-UP時(shí)間與分組處理輪廓圖

圖2 SCr時(shí)間與分組處理輪廓圖

圖3 TC時(shí)間與分組處理輪廓圖

圖4 TG時(shí)間與分組處理輪廓圖

表3 兩組治療前后安全性評(píng)價(jià)及終點(diǎn)事件的比較

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分平均秩和比較

試驗(yàn)組患者24-h UP 干預(yù)6 個(gè)月較基線呈下降趨勢(shì)，6-12 個(gè)月平穩(wěn)。SCr 隨著干預(yù)時(shí)間延長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)；進(jìn)入G4 期的終點(diǎn)事件兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但試驗(yàn)組發(fā)生率更低，延長(zhǎng)觀察期可能出現(xiàn)更明確的結(jié)果；提示該組干預(yù)方案可能具有不依賴于RASI 的額外腎臟保護(hù)作用，且對(duì)于充分RASI 治療的耐受性更好，并不增加高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。該組干預(yù)TC、TG6 個(gè)月呈下降趨勢(shì)，6-12 個(gè)月呈緩慢下降趨勢(shì)，提示干預(yù)方案可能具有不依賴于他汀類藥物的額外調(diào)脂作用，且長(zhǎng)期應(yīng)用安全性穩(wěn)定。

保腎通絡(luò)方基于改良保腎方II 號(hào)加味。前期基礎(chǔ)研究顯示改良保腎方II 號(hào)能夠降低DN 大鼠尿白蛋白肌酐比值（urine albumin：creatinine ratio，UACR）、SCr、減輕足細(xì)胞損傷，減少細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）積累，減輕系膜細(xì)胞增生及改善腎小球硬化[9,20-21]；臨床研究結(jié)果與本試驗(yàn)相似，但觀察周期短，未應(yīng)用雙倍劑量的RASI[8]。保腎通絡(luò)方配伍中的有效成分可作用于腎臟固有細(xì)胞，保護(hù)腎功能：黃芪提取物黃芪甲苷（Astragalus saponin IV，AS-IV）[22]通過(guò)抗氧化，毛蕊異黃酮通過(guò)阻斷Akt 信號(hào)通路[23]，水蛭素負(fù)載脂質(zhì)體復(fù)合物下通過(guò)調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表達(dá)[24]，地黃提取物梓醇能通過(guò)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白[25]，實(shí)現(xiàn)減輕足細(xì)胞凋亡的作用。AS-IV 通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[26]，鬼箭羽提取物通過(guò)下調(diào)TGF-β1的表達(dá)、減少ECM 積累和腎小球硬化[27]。AS-IV 通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡[28]，水蛭素通過(guò)下調(diào)TGF-β1的表達(dá)[24]，減輕腎小管損傷。AS-IV 具有抗腎間質(zhì)纖維化作用[29]。

課題組前期基礎(chǔ)研究顯示保腎系列方能夠降低DN 大鼠的TC、TG 水平[20]；臨床研究與本研究一致[8]，該方配伍中可能具有調(diào)脂作用的活性成分：水蛭素能夠降低血清TC、TG水平，通過(guò)下調(diào)白介素-6等炎癥因子的表達(dá)[30]，實(shí)現(xiàn)腎臟保護(hù)作用。該方還可能對(duì)于降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，改善DKD 患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有積極意義，待延長(zhǎng)觀察期進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

試驗(yàn)組治療后氣陰兩虛兼血瘀證的主證“神疲乏力、咽干口燥、手足麻木、肢體水腫”，次證“氣短懶言”均顯著好轉(zhuǎn)，對(duì)照組無(wú)明顯改善，提示保腎通絡(luò)方能夠改善氣陰兩虛、兼血瘀證DKD（G3 期）患者癥狀，提高生存質(zhì)量及中藥治療的依從性。

近年來(lái)中醫(yī)趨于用“消渴病腎病”描述DN[31]。張炳厚教授臨證56 載，指出消渴病腎病的核心病機(jī)是“腎失封藏，腎絡(luò)閉阻”，治予補(bǔ)腎八法之通補(bǔ)法、澀補(bǔ)法[32]。已有研究顯示，DN 患者中氣陰兩虛證居于虛證首位，血瘀證與腎小球硬化呈正相關(guān)[33]。“久病入絡(luò)”，DN 晚期（腎功能下降）患者本虛標(biāo)實(shí)，氣絡(luò)、血絡(luò)俱病，本虛為氣陰兩虛，標(biāo)實(shí)為腎絡(luò)閉阻；瘀血既是DN病理產(chǎn)物，又為致病因素。因此，張老提出以補(bǔ)腎通絡(luò)為治則，扶正祛邪；采用通補(bǔ)、澀補(bǔ)相結(jié)合，益氣養(yǎng)陰，固澀精微，活血通絡(luò)。“絡(luò)以通為用”，《葉氏醫(yī)案存真》：“非通不能入脈，非澀無(wú)以填精”。草木之輩力單勢(shì)薄，難起沉疴；葉氏指出“藉蟲(chóng)蟻血中搜剔，以攻通邪結(jié)”；針對(duì)腎絡(luò)閉阻，當(dāng)以“搜剔絡(luò)中混處之邪”的蟲(chóng)蟻藥通腎絡(luò)，“絡(luò)以辛為泄”，絡(luò)氣虛滯，血不養(yǎng)絡(luò)，邪伏腎絡(luò)，腎絡(luò)閉阻，而辛泄能通，潤(rùn)可入絡(luò)，故保腎通絡(luò)方寓蟲(chóng)蟻通絡(luò)法、辛潤(rùn)通絡(luò)法以加強(qiáng)通行腎絡(luò)之力。

保腎通絡(luò)方中黃芪益氣，《湯液本草》謂之“補(bǔ)腎臟元?dú)狻保皇斓匮a(bǔ)精，《本草正》謂之“補(bǔ)五臟之真陰……凡諸真陰虧損者，非熟地不可”；“損者益之”，腎者喜潤(rùn)，二者相使為用，補(bǔ)而兼潤(rùn)。“虛者補(bǔ)之”，“大凡絡(luò)虛，通補(bǔ)最宜”，菟絲子辛散能行，甘潤(rùn)能澀，“非辛潤(rùn)無(wú)以通絡(luò)脈，非澀精無(wú)以固臟真”，通澀并具，柔陽(yáng)復(fù)液，為治腎之妙藥。“丹參一物而有四物之功”，功擅補(bǔ)血生血，調(diào)血斂血。“留者攻之”，鬼箭羽苦能堅(jiān)陰，寒能入血，《本經(jīng)逢原》謂之“專散惡血”，既可破瘀血，通經(jīng)絡(luò)，行DN 之“絡(luò)閉”；又能清解陰分之燥熱、瘀熱，除DN 之“糖毒”。“客者除之”，劉寄奴通經(jīng)消濁，《本草新編》謂之“性善走，迅入膀胱，專能逐水……以之治白濁，實(shí)得神效”，能破瘀血、利下焦、除水飲、消白濁。“堅(jiān)者削之”，“血不利則為水”，水蛭咸能軟堅(jiān)而走血，苦能降泄而除結(jié)，咸苦并行，使血行則水行。“少陰之復(fù)，治以咸寒，佐以苦辛，以甘瀉之……辛苦發(fā)之，以咸軟之”。全方寒溫并用，辛苦甘咸合法，扶正祛邪，共奏益氣養(yǎng)陰、固腎澀精、活血通絡(luò)之功。

本研究的局限性：非隨機(jī)對(duì)照研究檢驗(yàn)效能低，觀察周期長(zhǎng)，易受到混雜因素的影響。研究方案設(shè)計(jì)納排標(biāo)準(zhǔn)未能對(duì)蛋白尿水平進(jìn)行判定，在一定程度上可能影響結(jié)論。下一步將采取隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心研究，針對(duì)不同蛋白尿、腎功能水平患者，提出保腎通絡(luò)方干預(yù)DKD更有力的證據(jù)。