中藥治療圍絕經(jīng)期綜合征的機(jī)制研究＊

王洪雪，王杰瓊，高 杰＊＊

（1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 濟(jì)南 250355；2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 濟(jì)南 250355）

圍絕經(jīng)期綜合征（perimenopausal syndrome，PMS）是指女性在絕經(jīng)前后卵巢功能衰退、體內(nèi)激素失調(diào)或減少所導(dǎo)致的一組以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主的一系列癥狀[1]，臨床多表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、潮熱、汗出、煩躁易怒、心悸、失眠等。有研究發(fā)現(xiàn)，約2/3 的圍絕經(jīng)期婦女出現(xiàn)臨床癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。隨著人口老齡化的加重，到2030年全世界的絕經(jīng)期女性將達(dá)到12 億以上，而中國(guó)的絕經(jīng)期女性將超過(guò)2.8億[2]。與圍絕經(jīng)期相關(guān)的疾病對(duì)身心健康的危害日益嚴(yán)重，因此，使女性順利度過(guò)這一階段具有重要意義。在臨床治療過(guò)程中，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用的是激素替代療法，雖然激素替代療法的作用是肯定的，但是陰道流血、乳房脹痛等不良反應(yīng)及乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等發(fā)生率的增加，使越來(lái)越多的患者開(kāi)始選擇使用中醫(yī)藥治療的方式來(lái)替代激素治療。而中醫(yī)藥治療PMS 具有多中心、多靶點(diǎn)的作用，現(xiàn)代研究表明，內(nèi)分泌、免疫、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)、自由基代謝等是PMS 的主要病機(jī)學(xué)說(shuō)[3]，因此，本研究從PMS 的主要病機(jī)學(xué)說(shuō)著手，通過(guò)對(duì)近五年的文獻(xiàn)研究，在PMS 重大新藥研發(fā)專(zhuān)項(xiàng)基金的支持下，對(duì)中醫(yī)藥治療PMS的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 內(nèi)分泌系統(tǒng)改變

圍絕經(jīng)期內(nèi)分泌的變化主要涉及下丘腦—垂體—卵巢軸，也累及下丘腦—垂體—甲狀腺軸和下丘腦—垂體—腎上腺軸相應(yīng)的內(nèi)分泌變化[4]。圍絕經(jīng)期內(nèi)分泌的改變主要表現(xiàn)為卵巢功能衰退，生成和分泌的雌二醇（estradiol，E2）和孕酮（progesterone，P）減少，從而對(duì)下丘腦和垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，下丘腦、垂體功能性亢進(jìn)，導(dǎo)致促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）、促 卵 泡 激 素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）和促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的分泌增多，最終導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂[5-6]。E2水平的下降會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能的衰竭，增加圍絕經(jīng)期婦女感染、腫瘤和自身免疫疾病的發(fā)生機(jī)會(huì)，故E2 含量的升高對(duì)治療PMS 起著至關(guān)重要的作用[7]。雌二醇受體（Estradiol receptor，ER）是雌激素的主要靶點(diǎn)，可在多種組織中共存或單獨(dú)表達(dá)[8]。E2 通過(guò)與胞液內(nèi)ER 的結(jié)合，激活特定的功能片段，啟動(dòng)效應(yīng)蛋白而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[9]。有實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)提高雌激素靶組織中ER 的含量來(lái)增強(qiáng)雌激素的生物活性可以達(dá)到治療PMS的目的[10]。

現(xiàn)有文獻(xiàn)研究證實(shí)，應(yīng)用中藥的治療方法可以通過(guò)提高患者的E2 水平，降低LH、FSH 水平來(lái)治療PMS。張麗敏等[11]應(yīng)用固元補(bǔ)腎湯治療圍絕經(jīng)期女性患者，發(fā)現(xiàn)其可以升高E2水平，降低LH、FSH 含量，糾正內(nèi)分泌及植物神經(jīng)功能紊亂，改善圍絕經(jīng)期癥狀。張麗等[12]發(fā)現(xiàn)中藥紫河車(chē)也具有相似的功效。

2 免疫功能異常

免疫功能異常是導(dǎo)致圍絕經(jīng)期癥狀加重的重要原因之一，由于卵巢功能紊亂、激素水平出現(xiàn)異常，免疫活性細(xì)胞無(wú)法獲得生理劑量的雌激素刺激，從而造成免疫功能的下降[13]。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫防御系統(tǒng)中的重要組成部分，T 細(xì)胞增殖能力的明顯降低是老齡化的重要標(biāo)志之一[14]。T 細(xì)胞上存在雌激素受體，圍絕經(jīng)期雌激素水平下降可以直接影響T細(xì)胞增殖和亞群（CD4+、CD8+）極化，是免疫抑制的重要表現(xiàn)[15]。因此，通過(guò)提高雌激素及受體含量，可以增強(qiáng)免疫功能。但雌激素會(huì)直接刺激乳腺上皮細(xì)胞的正常生長(zhǎng)，且通過(guò)ERs 對(duì)細(xì)胞行為發(fā)生影響，從而激發(fā)促有絲分裂的活性[16-17]，激素替代療法治療PMS 易產(chǎn)生乳腺癌的副作用。

有實(shí)驗(yàn)研究表明，去卵巢大鼠T 淋巴細(xì)胞免疫功能衰退，導(dǎo)致CD3+、CD4+減少CD8+增加，而T 細(xì)胞總數(shù)或CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值發(fā)生改變即免疫調(diào)節(jié)功能異常的表現(xiàn)[18]。錢(qián)莉[19]應(yīng)用補(bǔ)腎健脾方治療圍絕經(jīng)期患者，發(fā)現(xiàn)治療后CD4+、CD4+/CD8+明顯增加，雌激素水平和免疫功能均有明顯提高。此外現(xiàn)代臨床研究表明[20]，圍絕經(jīng)期患者體內(nèi)會(huì)由內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常而無(wú)法使免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生充足的IL-2等白細(xì)胞介素，而這些白細(xì)胞介素又在正常的免疫調(diào)節(jié)中起著重要的作用，最終會(huì)導(dǎo)致PMS臨床癥狀的出現(xiàn)。

3 神經(jīng)遞質(zhì)水平改變

神經(jīng)遞質(zhì)的變化與PMS 的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。圍絕經(jīng)期女性卵巢功能的衰退會(huì)影響下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)的分泌[21]。其中，單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）、去 甲 腎 上 腺 素（norepinephrine，NE）及多巴胺（dopamine，DA）等，肽類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)包括β-內(nèi)啡肽（β-endorphine，β-EP）[22]。5-HT 參與多種生理功能及病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)，是重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)。圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)5-HT 的含量較健康女性明顯降低，5-HT 含量的減少會(huì)導(dǎo)致潮熱汗出、失眠、抑郁等癥狀的出現(xiàn)[23]。神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)已經(jīng)證實(shí)，NE 在腦內(nèi)去甲腎上腺素能神經(jīng)細(xì)胞中合成，是調(diào)節(jié)行為和情緒的重要物質(zhì)，可以參與人體覺(jué)醒、情感、意識(shí)、生殖等活動(dòng)[24]。5-HT 含量的減少為NE 改變所致的情感障礙提供了基礎(chǔ)[25]。DA 與人的精神活動(dòng)有著重要的密切的關(guān)系，除運(yùn)動(dòng)控制功能外還參與調(diào)節(jié)情感思維、神經(jīng)內(nèi)分泌等，DA 功能的失活將會(huì)導(dǎo)致圍絕經(jīng)期抑郁癥狀的發(fā)生[26]。β-EP 是由前阿黑皮素原裂解生成的具有嗎啡樣活性的神經(jīng)肽，圍絕經(jīng)期患者雌激素分泌減少，中樞神經(jīng)遞質(zhì)P 物質(zhì)（SP）升高，β-EP 下降[27-28]。β-EP 對(duì)垂體的FSH 有抑郁作用，在下丘腦中以突觸聯(lián)系的方式調(diào)節(jié)GnRH分泌，具有抗抑郁、緩解壓力、止痛等作用[29]。

有實(shí)驗(yàn)研究[28]證明，應(yīng)用清心滋腎湯治療圍絕經(jīng)期大鼠，發(fā)現(xiàn)清心滋腎湯可以增加下丘腦β-EP 的含量，抑制GnRH的釋放，緩解潮熱、焦慮、抑郁等相關(guān)癥狀；可以降低下丘腦5-HT 水平，使紊亂的中樞神經(jīng)遞質(zhì)趨于穩(wěn)定。陳歡歡等[30]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)四磨飲子治療后的圍絕經(jīng)期患者NE、5-HT、DA、Glu、Asp 含量較高，GABA、Gly 含量較低，四磨飲子可以有效優(yōu)化圍絕經(jīng)期患者的神經(jīng)遞質(zhì)水平。中藥有效成分葛根素化學(xué)結(jié)構(gòu)與動(dòng)物雌激素相似，能夠上調(diào)腦組織單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量，具有抗圍絕經(jīng)期抑郁癥活性及神經(jīng)保護(hù)作用[31]。可以看出，從神經(jīng)遞質(zhì)變化的角度能夠更好的探討PMS發(fā)病的機(jī)理。

4 自由基代謝紊亂

圍絕經(jīng)期女性卵巢功能衰退，體內(nèi)激素水平紊亂，與之相關(guān)的組織器官也隨之加速氧化衰老，自由基清除酶的活性降低，使代謝產(chǎn)物在細(xì)胞間不斷積累，導(dǎo)致機(jī)體的自由基代謝紊亂，破壞正常細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致PMS 的發(fā)生[32]。研究[33]表明，過(guò)多的自由基會(huì)破壞機(jī)體細(xì)胞膜等成分，導(dǎo)致腦神經(jīng)功能衰退，使圍絕經(jīng)期女性出現(xiàn)記憶力減退等癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)[34]，去勢(shì)大鼠血清MDA 水平明顯增加，SOD 和GSH-Px 水平則明顯降低。SOD 是機(jī)體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)中唯一能直接清除自由基的酶，可清除機(jī)體內(nèi)的超陰離子自由基，MDA 是氧自由基引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化作用的最終產(chǎn)物之一，可以間接反映脂質(zhì)過(guò)氧化作用的程度[35]。

吳祺[36]、楊紹杰[37]等發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方左歸飲可以提高血清中SOD、GSH-Px 的活性，減少M(fèi)DA 的含量，使機(jī)體內(nèi)自由基代謝、SOD 活性得到增強(qiáng)。龐大勇等[38]發(fā)現(xiàn)，玫參顆粒可以顯著提高大鼠胸腺和脾臟系數(shù)，提高去卵巢大鼠血清IL-2含量和SOD含量，在改善模型大鼠抗氧化-免疫功能方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。有文獻(xiàn)證實(shí)[39]，白藜蘆醇具有糾正自由基代謝紊亂、抗氧化能力下降的作用，使MDA含量及SOD、GSH-Px活性趨于正常。通過(guò)對(duì)卵巢內(nèi)自由基和抗氧化酶活性的研究能夠更好地探討圍絕經(jīng)期女性衰老的作用機(jī)理。

5 細(xì)胞凋亡

圍絕經(jīng)期女性卵巢功能衰退，此時(shí)卵泡中大量顆粒細(xì)胞發(fā)生凋亡，這可能是引起卵泡閉鎖、卵泡發(fā)育停止的重要原因[10]。細(xì)胞凋亡受多基因的調(diào)控，如Bcl-2 家族、caspase 家族、P53 蛋白等[40]，目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)較為一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡受Bcl-2、bax 基因調(diào)控[41]。Bcl-2、bax 的比例關(guān)系是決定抑制細(xì)胞凋亡作用強(qiáng)弱的關(guān)鍵[42]，可以通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)基因bax 的表達(dá)或促進(jìn)細(xì)胞凋亡抑制基因Bcl-2的表達(dá)來(lái)達(dá)到治療圍絕經(jīng)期綜合征的目的[43]。

已有研究[44]發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期大鼠給予金匱溫經(jīng)湯后，卵巢caspase3、caspase9、Apaf-1 蛋白表達(dá)明顯下調(diào)，通過(guò)抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡相關(guān)因子表達(dá)來(lái)改善臨床癥狀。中藥復(fù)方濟(jì)陰顆粒[45]也具有相似的作用。中藥阿膠被證實(shí)[46]可以緩解卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，上調(diào)Bcl-2 蛋白、下調(diào)bax 蛋白的表達(dá)，使Bcl-2/bax 比例增高，從而起到調(diào)控卵巢細(xì)胞凋亡的作用。卵巢中[44]顆粒細(xì)胞的凋亡受諸多因素的影響，是一個(gè)復(fù)雜而精密的過(guò)程，涉及多個(gè)信號(hào)通路的協(xié)調(diào)及交互作用，還需進(jìn)一步深入研究。

6 血管舒縮因子影響

心血管癥狀是PMS 的主要癥狀之一，血管舒縮因子主要包括內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）。已經(jīng)證實(shí)[47]NO 與性激素有著密切的聯(lián)系，E2 可以促進(jìn)NO 的合成和分泌。有研究[48]發(fā)現(xiàn)，桑地更平丸可以增加雌激素的分泌，使NO 的生成增多，從而緩解圍絕經(jīng)期高血壓的癥狀。此外ET 作為生殖激素的調(diào)節(jié)肽，對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸起著重要的調(diào)節(jié)作用。吳宏進(jìn)等[47]應(yīng)用滋養(yǎng)肝腎方治療圍絕經(jīng)期大鼠，發(fā)現(xiàn)本方可以升高NO、降低ET 水平，改善血管舒縮因子，達(dá)到治療圍絕經(jīng)期癥狀的作用。中藥黃芪被證實(shí)[49]也具有相似的作用。

7 中醫(yī)藥治療PMS的的多種機(jī)制

中醫(yī)學(xué)對(duì)PMS 的發(fā)病機(jī)制說(shuō)法不一，但多認(rèn)為腎虛為主要病因，且涉及心、肝、脾等臟腑。因此，在治療上以補(bǔ)腎為主，兼顧調(diào)理心、肝、脾等臟腑功能，以達(dá)陰陽(yáng)平衡。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎填精法[50]可以提升雌激素水平，改善臨床癥狀；滋陰平肝補(bǔ)腎法[51]可以有效提高PMS 患者血清E2 水平，降低血清FSH、LH 水平；補(bǔ)腎健脾活血法[52]能從整體上改善PMS 患者的下丘腦-垂體-卵巢軸功能，減輕患者不適癥狀；交通心腎法[53]可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)功能，升高血清E2、NA和β-EP含量，降低FSH、LH、5-HT水平。除上述常用治法外，有學(xué)者從營(yíng)衛(wèi)角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)調(diào)和營(yíng)衛(wèi)法[54]可以恢復(fù)雌激素水平，改善PMS患者生活質(zhì)量。

此外研究發(fā)現(xiàn)[55]，補(bǔ)腎中藥可以調(diào)節(jié)血液中SOD、GSH-Px、MDA 含量，增強(qiáng)抗氧化能力,補(bǔ)腎陽(yáng)中藥[56]具有擬雌激素樣的作用，可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能，如淫羊霍可以提高血清E2水平，改善血清血脂，增加子宮、脾臟、腎上腺比重系數(shù)，提高SOD 活性，降低SDA 水平；菟絲子能清除產(chǎn)生過(guò)多的自由基，促進(jìn)卵泡發(fā)育，增強(qiáng)卵巢激素受體的數(shù)目和功能；仙茅苷能上調(diào)ER的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，抑制caspase3表達(dá)；杜仲葉總黃酮能提高E2、T、ER、β-EP 含量，降低FSH、LH、GnRH 水平。此外補(bǔ)腎調(diào)肝中藥[57]亦可以增加性激素與下丘腦單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平，增強(qiáng)子宮功能，調(diào)節(jié)β-EP 水平；補(bǔ)腎健脾中藥[58]具有抗大鼠卵巢衰老，改善PMS 生殖激素水平的作用。此外補(bǔ)血藥、解表藥也具有改善PMS 患者癥狀的作用，如女貞子可以降低FSH、LH 水平，升高ERβ，抑制細(xì)胞凋亡，提高抗氧化能力；葛根也具有雌激素樣作用，可以抑制神經(jīng)元凋亡，下調(diào)bax、上調(diào)5-HT、NE、DA 含量等。因此，需要根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)進(jìn)行辨證論治，選擇合適的治法及中藥。常見(jiàn)治療PMS 的中藥及作用機(jī)制，具體見(jiàn)表1。

8 小結(jié)

圍絕經(jīng)期是影響女性身心健康的一段特殊的時(shí)期，諸多因素使得該階段女性的癥狀表現(xiàn)越來(lái)越復(fù)雜和嚴(yán)重。中藥在治療PMS 上有著一定的優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)藥在整體觀念和辨證論治原則的指導(dǎo)下根據(jù)患者的個(gè)體差異進(jìn)行辨證論治，通過(guò)整體調(diào)節(jié)和藥物的多中心、多靶點(diǎn)作用，來(lái)改善圍絕經(jīng)期癥狀，提高患者生活質(zhì)量[69]。但由于中藥和中藥復(fù)方成分多而雜，各種作用機(jī)制之間的認(rèn)識(shí)尚不全面。

表1 圍絕經(jīng)期綜合征的常見(jiàn)中藥作用機(jī)制

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)發(fā)展的不斷深入，PMS的發(fā)病機(jī)制也在不斷地豐富。其中，內(nèi)分泌系統(tǒng)中E2，LH、FSH 及ER 含量的改變；免疫系統(tǒng)中T 細(xì)胞、CD4+、CD8+的改變及IL-2等白細(xì)胞介素的影響；神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE、DA、β-EP 等含量的波動(dòng)；自由基代謝中MDA、SOD、GSH-Px 活性的改變；細(xì)胞凋亡基因Bcl-2家族、caspase家族、P53蛋白等的調(diào)控；血管舒縮因子ET、NO、CGRP等的影響，這些機(jī)制的研究均為中醫(yī)藥治療PMS 提供了強(qiáng)有力的支持，中醫(yī)藥在PMS 的治療上機(jī)制日漸清晰，但是否還有其他的因素的影響還有待于我們更深一步的研究。隨著研究的不斷深入，中藥的其他作用機(jī)制也將會(huì)逐漸闡明，為PMS 的治療提供可靠的理論依據(jù)。