基于電子醫療數據結腸惡性腫瘤患者的臨床特征分析＊

吳麗娜，謝雁鳴，劉 峘＊＊，張 寅，鹿 琦，莊 嚴

（1. 中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所 北京 100700；2. 中國中醫科學院望京醫院 北京 100102；3. 中國人民大學統計學院 北京 100872；4. 中國人民解放軍海軍總醫院 北京 100048）

近30年來，結腸惡性腫瘤是發病率上升速度最快的消化道惡性腫瘤，分別占全球癌癥發病總人數和死亡總人數的10.2%和9.2%[1]。據美國國立癌癥研究所的監測、流行病學和最終結果（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）數據庫的最新資料顯示[2]，結腸惡性腫瘤是美國第四大常見惡性腫瘤，僅次于乳腺癌、肺癌和前列腺癌，也是美國癌癥死亡的第二大原因，僅次于肺癌。2012-2016 年美國結直腸癌標化發病率和死亡率分別為38.6/10 萬和14.2/10萬。預計2019 年全美新增結直腸惡性腫瘤患者14.6萬例，死亡人數5.1 萬例。在中國，隨著人們生活水平的提高和飲食結構的變化，國內結腸惡性腫瘤的新發人數和死亡人數在十年間均翻了一倍，發病率和死亡率分別居我國癌癥發病和死亡的第2 位和第5 位[3]。2018 年我國新增結直腸癌患者52.1 萬例，死亡人數24.8 萬例，其標化發病率和死亡率分別為23.7/10 萬和10.9/10萬，嚴重威脅我國人民的健康。

本研究來源于中國中醫科學院自主選題項目，由中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所承擔。項目名稱為《10 萬例以上惡性腫瘤真實世界中西醫結合臨床用藥方案挖掘與評價》，由從事中醫藥循證評價研究方向的張寅博士負責。研究納入全國33家醫院，均是三級甲等醫院，其中5家中醫院、27家西醫院。從納入研究的33 家三甲醫院的信息管理系統（hospital informationsystem，HIS）中篩選出結腸惡性腫瘤患者的數據，采用描述性分析和關聯規則分析，對全國結腸惡性腫瘤患者的人群特征、入院情況、西醫診斷、聯合用藥特點及死亡節氣與時辰進行研究，以期為臨床醫生綜合治療結腸惡性腫瘤提供參考依據。

表1 結腸惡性腫瘤患者的年齡分布

表2 結腸惡性腫瘤患者的入院方式分布

表3 結腸惡性腫瘤患者的入院病情分布

1 資料和方法

1.1 數據來源

本研究的數據來自全國33 家大型三甲醫院HIS電子醫療數據庫，選取時間范圍為2001 年12 月至2016 年5 月，提取“結腸惡性腫瘤”患者的住院信息。數據分析主要集中在一般信息、西醫診斷、檢查化驗、醫囑用藥。本研究所涉及的倫理問題，已經提交并通過中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所倫理委員會的審批（2011-11）。

1.2 數據標準化

數據來源于全國33家不同醫院的醫療信息系統，需對數據進行標準化來提高數據分析的準確性。根據《國際疾病分類標準編碼》（ICD-10），結合說明書適應癥的特征，對西醫診斷進行規范化；西醫藥品名稱采用ATC 編碼，中醫藥品名稱參照醫保編碼進行標準化。化學藥品按藥理作用分類，中成藥按功能主治分類。

1.3 數據提取

1.3.1 納入標準

納入標準：經腸鏡病理學檢查或術后病理確診為結腸惡性腫瘤；出院第一診斷為“結腸惡性腫瘤”。

表4 結腸惡性腫瘤患者的住院天數分布

表5 結腸惡性腫瘤患者的住院總費用分布

1.3.2 排除標準

排除標準：不符合西醫診斷標準；年齡≥100 歲；住院天數≥365天；住院費用≤1000元。

1.4 數據分析

本研究應用SAS 9.3 統計軟件對數據進行分析，分析指標包括年齡、性別、入院方式及病情、住院天數及費用、西醫診斷情況、死亡節氣與時辰等。采用SPSS Clementine 12.0 數據挖掘軟件對用藥數據進行關聯規則分析。

2 結果

2.1 人群特征

本研究共納入22691 例結腸惡性腫瘤患者，包括男性13522 例（59.59%），女性8486 例（37.40%），性別記錄缺失683 例，男女性別比例為1.59∶1。年齡記錄缺失4707 例，患者平均年齡60.29 歲。年齡分層以45-65 歲患者最多，其次為65 歲以上，合計占患者總數的85.90%。見表1。

2.2 基本信息特征

患者多由門診入院（91.64%），入院病情以一般居多（94.47%），住院天數一般在1 個月以內（86.84%），住院費用最常見的區間為1 萬元以下（49.10%），住院費用類別多數為醫保（59.97%），基于治療結局判定總有效率44.63%。見表2-表7。

2.3 西醫診斷情況

患者西醫診斷涉及病種廣泛，高血壓、糖尿病、肝惡性腫瘤、腸梗阻及貧血等疾病的診斷頻數較高。見表8。

表6 結腸惡性腫瘤患者的住院費用類別分布

2.4 中醫證候分布

有中醫證候記錄者520 例，其中虛證279 例，實證241 例。中醫證候分布中，脾氣虧虛證居首位（20.77%），氣陰兩虛證次之（16.73%），兩者共占比37.50%。（見表9）

2.5 聯合用藥規律

2.5.1 中西藥物類別聯合使用分析

尋找中藥功效與西藥藥理之間的相關性，本研究通過關聯規則網絡圖將結果進行可視化展示，粗線表示聯合使用頻率≥20.7%；虛線表示聯合使用頻率≤2.83%；細實線表示2.83% < 聯合使用頻率< 20.7%。由圖1可見，清熱解毒劑與抗代謝細胞毒類藥、免疫調節藥、抗生素藥之間聯合使用的關聯度最強。（見圖1）

2.5.2 中西藥物品種聯合使用分析

尋找中藥品種與西藥藥品之間的相關性，本研究通過關聯規則網絡圖將結果進行可視化展示，粗線表示聯合使用頻率≥7.6%；虛線表示聯合使用頻率≤2.25%；細實線表示2.25% < 聯合使用頻率< 7.6%。由下圖可見，復方苦參注射液與奧沙利鉑、胸腺肽注射液之間聯合使用的關聯度最強。（見圖2）

表7 結腸惡性腫瘤患者的治療結局分布

2.6 死亡時間特點

2.6.1 死亡節氣

結腸惡性腫瘤患者死亡總人數535 例，將患者的死亡時間轉換為對應的節氣。死亡人數相對較高的散在節氣包括：霜降、冬至、驚蟄、清明、立夏、立春和芒種，尤其是冬至和驚蟄，各占5.79%；死亡人數相對較低的散在節氣包括：谷雨、立秋、秋分、立冬、小雪、大雪和大寒，尤其是小雪，占2.43%。（見表10、圖3）

2.6.2 死亡時辰

結腸惡性腫瘤患者死亡總人數535 例，將患者的死亡時間轉換為對應的時辰。死亡人數較高的時辰為申時（20.37%），其次為子時、巳時，死亡人數較低的時辰為寅時（2.43%），其次為丑時、戌時。（見表11、圖4）

3 討論

3.1 結腸惡性腫瘤患者以中老年人居多且男性多見

基于HIS 電子醫療數據的分析結果顯示，男女性別比例為1.59∶1，平均年齡60.29 歲，45 歲以上的患者占85.9%，提示我國結腸惡性腫瘤發病以中老年人為主，男性多于女性，基本反映了真實世界的人群特征，與國內外報道一致[4-5]。其解釋原因可能包括：①結腸息肉是腸粘膜疾病中最常見的病變，致使罹患結腸惡性腫瘤的風險升高5倍以上[6]，特別是對于腺瘤性結腸息肉，癌變率約為9.4%[7]。美國則通過切除結腸息肉來預防腫瘤的發生，可使每年發病率減少約3%[8]。隨年齡增長，機體功能日漸減退，腸道功能逐漸紊亂，致使結腸息肉的檢出率增高，40歲以上人群中患病率高達30%以上，且腺瘤性結腸息肉比例增加[9]。同時，老年患者的原癌基因BRAF突變率較高，一旦基因突變，細胞發生凋亡或癌變，更易導致結腸惡性腫瘤的發病[10]。故我國應普及中老年患者的電子腸鏡檢查，提供全國范圍的篩查計劃，從而提高結腸惡性腫瘤的早期診斷率[11]。②現代中醫認為，結腸惡性腫瘤發病責之人體正氣虧虛，癌毒發于內,無力抵御，留滯腸腑，常與濕邪、痰濁、瘀血、熱毒等病邪互結，結而為腫所致[12]。《黃帝內經》中記載：“正氣內存，邪不可干。”中老年人體質相對較差，邪即可乘虛而入，虛邪留滯，臟腑虛損，氣機失調，運化失職，漸致痰瘀互結、濕熱內蘊，下注腸腑，導致結腸惡性腫瘤的罹患風險明顯增加[13]。③男性結腸惡性腫瘤的發病多于女性，原因可能是女性體內較高水平的雌激素發揮著保護性作用[14]。另外，這可能與男性不良嗜好較女性常見有關，長期吸煙和高水平酒精攝入是結腸惡性腫瘤的兩大已知風險因素[15]。吸煙與BRAF 突變、高度微衛星不穩定、CpG 島高甲基化的結腸惡性腫瘤形成密切相關[16]。酒精可能通過增強粘膜炎癥，促使炎癥細胞因子和趨化因子升高，誘導結腸惡性腫瘤的發生[17]。本研究建議吸煙者和酗酒者盡可能地戒煙戒酒，降低結腸惡性腫瘤的罹患風險。

表8 結腸惡性腫瘤患者的西醫診斷分布（按頻數排序，節選前20位）

表9 結腸惡性腫瘤患者的中醫證候分布

圖1 中西藥物類別聯合使用的關聯規則網絡圖

圖2 中西藥物品種聯合使用的關聯規則網絡圖

表10 結腸惡性腫瘤患者的死亡節氣分布

圖3 結腸惡性腫瘤患者的死亡節氣分布

表11 結腸惡性腫瘤患者的死亡時辰分布

圖4 結腸惡性腫瘤患者的死亡時辰分布

3.2 結腸惡性腫瘤患者的西醫診斷特征分析

就臨床診斷特征而言，除結腸惡性腫瘤的診斷外，患者還涉及其他多種惡性腫瘤，包括肝惡性腫瘤、肺惡性腫瘤等，這可能與轉移性擴散相關。結腸惡性腫瘤最易發生肝臟和肺轉移，肝臟是75%的患者發生轉移的第一站，其次是肺[18]。完全切除肝臟和肺轉移瘤可以明顯延長患者的生存期，一旦放棄接受任何治療，則轉移性結腸惡性腫瘤患者的中位生存期少于10個月，5年生存率低于5%[19]。另外，本研究結果顯示腸梗阻、貧血是結腸惡性腫瘤的常見并發癥，與相關報道一致[20-21]。一方面，結腸惡性腫瘤通常呈浸潤性生長，向腸壁四周蔓延使腸腔狹窄引發惡性腸梗阻[22]。瘤體生長侵蝕腸壁血管引起下消化道出血，長期慢性出血導致貧血。另一方面，結腸惡性腫瘤化療產生不同程度的毒副作用，均進一步加重腸梗阻和貧血。例如，神經毒性致使自主神經病變產生麻痹性腸梗阻、腎毒性使促紅細胞生成素合成減少導致貧血[23]。此外還包括高血壓、糖尿病等人群常見基礎疾病，是代謝綜合征的組成部分，無論男性和女性，均增加結腸惡性腫瘤的患病風險[24]。通過激素、炎癥、代謝等多種潛在機制的相互作用，破壞人體正常的內環境穩態，導致細胞增殖和凋亡異常、氧化應激增加、新生血管形成、炎癥細胞因子上調、腫瘤相關信號通路異常激活，極大地促進了腫瘤的發生發展[25-27]。

3.3 結腸惡性腫瘤患者的臨床聯合用藥特點

結腸惡性腫瘤早期癥狀不明顯，20%的患者初診時已發生轉移，錯過手術根治的最佳時間，采用輔助化療是目前臨床上最有效的治療方式之一[28-29]。化療雖提高了患者的生存率，但同時也帶來諸多毒副作用，與中醫辨證施治相結合能夠達到增效減毒的效果[30]。本研究結果發現，清熱解毒劑與抗代謝細胞毒類藥、免疫調節藥之間聯合使用的關聯度最強；復方苦參注射液與奧沙利鉑、胸腺肽注射液之間聯合使用的關聯度最強，提示清熱解毒和輔助化療在綜合治療結腸惡性腫瘤中占主導地位。氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣與奧沙利鉑進行化療的抗腫瘤作用顯著，尤其是對高危因素Ⅱ期及Ⅲ期結腸惡性腫瘤術后的患者，其臨床受益尤為明顯[31]。復方苦參注射液由苦參、白土苓提煉而成，現代研究證實[32-33]，其有效成分主要包括苦參堿、氧化苦參堿和槐果堿，能顯著抑制腫瘤細胞增殖分化、阻止血管內皮細胞分裂增殖、降低端粒酶活性、誘導細胞凋亡、升高白細胞數量，且聯合化療具有協同作用。

《醫宗必讀·積聚》云：“積之成也，正氣不足，后邪氣踞之。”本研究結果顯示，中醫證候分布中脾氣虧虛證占比最高（20.77%），氣陰兩虛證次之（16.73%），提示脾氣虛是結腸惡性腫瘤的主要表現，這與相關文獻報道一致[34]。“善治病者，唯在調和脾胃。”結腸惡性腫瘤患者脾氣本虛，加之化療損傷人體正氣，故在藥物使用時應注重補脾益氣，扶正固本，即所謂“正盛邪自祛”[35]。本研究結果可見，臨床常聯合使用歸屬免疫調節藥范疇的胸腺肽注射液來提升患者免疫力，這與中醫扶正祛邪的觀念一致。中醫藥通過多環節、多途徑和多靶點起效，在控制癌痛、減輕化療毒副作用、增強機體免疫功能、防止復發轉移等多方面顯示出其獨特的優勢[36]。

3.4 結腸惡性腫瘤患者死亡時間規律分析

《黃帝內經》中記載：“人以天地之氣生，四時之法成。”明確地指出人與天地同氣同律，采用節氣、時辰等與外界息息相關的時間標準，來說明人體生理活動、病理變化與自然密不可分，體現了中醫學“天人合一”的整體觀念[37]。二十四節氣按太陽周年運動軌跡劃分為24 等份，標志氣在一年內的時序變化，反映萬物生、長、化、收、藏的演變過程，因此人體疾病的發生、加重、死亡都必然受到節氣交替的影響[38]。久病之人，機體陰陽失調，則節氣變更之時，易發生激烈變化，調節適應力也相對不足，進而使病情加重或惡化，甚至死亡。正如彭子益所說：“節與節之間，是滑利的。一到節上，便難過去。”根據死亡節氣的研究結果可見，節氣為冬至和驚蟄時，雖死亡人數最多，但與其他節氣的死亡人數無較大差別，故結腸惡性腫瘤死亡人群在節氣分布方面無明顯規律性。

十二時辰是將十二地支作為每日節律，對應人體十二經脈，說明機體一晝夜中陰陽消長及盛衰的情況[39]。《藏氣法時論》曰：“夫邪氣之客于身也……至其所不勝而甚，至于所生而持，自得其位而起”。本研究結果顯示，結腸惡性腫瘤患者在申時死亡人數最多，寅時最少。其一，結腸惡性腫瘤以脾氣虛弱為本，依據五行相生相克關系，水生木，木克土，逢申時膀胱經旺，水得生矣，滋水涵木，木乘脾土，脾胃亦傷，與“至其所不勝而甚”相統一，病情多進一步加重或惡化，故死亡人數比例最高。其二，寅時氣血流注肺經，肺經當令，通過肺的宣發肅降，使人體氣血重新得到合理地分配，維持全身各器官的生理功能[40]。因肺與大腸相表里，肺經旺時，大腸功能亦上升，與“自得其位而起”相統一，病情多處于穩定或好轉的狀態，故死亡人數比例最低。

3.5 研究的局限性

基于HIS電子醫療系統評價真實世界的研究貼近臨床實際，具有海量數據、維度豐富、來源可靠等優勢，保證研究的真實性和客觀性，但利用HIS數據的回顧性分析也有其劣勢，并非基于臨床科研為導向設計的專用數據庫，不可避免地存在數據缺失和混雜因素，導致結果可能出現潛在偏倚。因此，對本研究結果在臨床應用時也應考慮其局限所在。

3.6 小結

基于HIS電子醫療數據，本研究較為客觀、全面地分析了結腸惡性腫瘤患者的實際臨床特征，符合疾病預后和治療的一般規律。真實世界結腸惡性腫瘤患者以中老年人居多，男性多于女性，合并西醫診斷涉及病種廣泛，建議45歲以上的中老年人積極治療基礎病，預防并發癥，定期進行電子結腸鏡檢查，以提高早期診斷率，延長生存期。結腸惡性腫瘤的臨床治療以西醫手術為主，術后化療為輔，并與中醫藥相結合，充分發揮中醫的特色與優勢，進一步提高臨床療效。