系統性紅斑狼瘡腦病的研究進展

張索 劉冬舟

暨南大學第二臨床醫學院，深圳市人民醫院風濕免疫科（廣東深圳518000）

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種慢性、以免疫性炎癥為突出表現的多系統損害的自身免疫性疾病［1］，我國大樣本的一次性調查（＞3萬人）顯示，SLE的患病率為70/10萬人，女性多見；作為最常見的免疫性疾病之一，SLE極大危害了公眾健康。盡管關節炎和皮膚病是SLE最常見的表現形式，但內臟受累也并不少見，尤其是肺、腎和中樞神經系統的受累使SLE引起的病死率大大增加。在這些內臟表現中，系統性紅斑狼瘡腦病或稱為神經精神性狼瘡（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE）在SLE的發生率為21%～95%，表現為多種多樣的神經和精神病學臨床癥狀，作為SLE嚴重的并發癥之一，其診斷和治療帶來了極大的臨床挑戰［2］。本文就NPSLE的發病機制、臨床診斷、治療等研究進展作一綜述，希望為臨床上的診治決策提供幫助。

1 NPSLE的發病機制

NPSLE的發病機制特別復雜，具體的發病機制仍不清楚，沒有單一的致病途徑可以解釋NPSLE的各種神經精神癥狀。目前一般認為復雜的相互關聯的機制共同促進了NPSLE的發展［3-4］，包括：（1）血腦屏障（Blood-brain barrier，BBB）功能障礙［5］：對NPSLE患者腦脊液的分析反復表明，一般免疫球蛋白（以及特定類型的抗體）、促炎細胞因子和白蛋白水平升高，表明BBB通透性增加；其中，補體系統（特別是c5a/c5ar）通過不同的信號通路破壞BBB的完整性，導致誘導型一氧化氮（NO）合酶（iOS）和活性氧的生成增加，同時增加肌動蛋白重組，另外，BBB功能受損過程可能涉及異常的內皮細胞-免疫細胞相互作用，這種機制可能由促炎細胞因子或自身抗體介導，這些細胞因子或自身抗體可上調黏附蛋白的表達，如細胞間黏附分子1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子 1（VCAM-1）。（2）腦血管病變：尸體解剖研究表明，血管病變與NPSLE患者的中樞神經系統損傷有關：多灶性微梗死、小血管非炎癥性血管病變和閉塞、皮質萎縮和微出血是最常見的病理表現；抗磷脂抗體主要與NPSLE（癲癇、腦梗死）的局灶性表現有關；微血管病變被認為是免疫復合物的沉積和補體激活等途徑引起的。（3）血清和腦脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）自身抗體介導的損傷腦組織作用：其中，抗核糖體P抗體、抗磷脂抗體和抗神經元抗體的滴度升高被認為是NPSLE的經典標志物；另外還有抗谷氨酸受體抗體（NMDA抗體）、抗甘油醛3-磷酸脫氫酶（GAPDH）抗體、抗內皮細胞抗體（AECAS）等生物標志物被發現與NPSLE相關。（4）細胞因子和趨化因子效應：在SLE中，與無中樞神經系統受累的SLE患者相比，NPSLE患者的腦脊液IL-6和IL-8水平升高；另外還有多種細胞因子有待研究，以上因子可改變體內穩態免疫調節機制，并參與最終導致組織破壞的局部炎癥過程；在腦內，常駐小膠質細胞是中樞神經系統的主要免疫細胞，并且是有效的細胞因子產生者，研究發現在患有SLE的患者的血清和海馬中I型干擾素的水平升高并且在NPSLE的小鼠模型中誘導小膠質細胞激活［6］。（5）直接的神經細胞損傷和死亡應激因素：各種炎癥反應使外周血TNF的產生導致中樞神經系統的NO產生以及臨床NPSLE的發展，當大量產生NO時，NO通過各種機制，特別是NMDA受體的直接亞硝基化，誘導中樞神經系統中毒性代謝產物的生成，誘導神經元細胞死亡。

2 NPSLE的臨床表現

NPSLE的臨床表現多種多樣，早在1999年，美國風濕病學會（ACR）［7］描述了19種不同的NPSLE癥狀，包括12種中樞神經系統和7種周圍神經系統癥狀。有文獻［8-9］總結更新了其臨床特點：較常見的包括頭痛、情緒障礙（抑郁和焦慮）、認知障礙、癲癇發作、腦血管病、精神失常、脊髓疾病還有一些少見的臨床表現包括無菌性腦膜炎、急性精神錯亂狀態、脫髓鞘綜合征、運動障礙、周圍神經系統癥狀等；另外還有ACR標準中未包括的狼瘡腦病表現，如可逆后部腦病綜合征、小纖維神經病變。值得說明的是，許多精神-神經癥狀可能是糖皮質激素和免疫抑制治療的副作用，并不是NPSLE的特定表現，診斷NPSLE較有意義的臨床特點是認知障礙、癲癇、脊髓病、舞蹈病、低補體水平、狼瘡抗凝物、抗Ro/SSA抗體、抗dsDNA和抗 Sm 抗體、血管炎、腎炎［3］。我國有學者［9］通過對80例系統性紅斑狼瘡患者為研究對象通過Logistic回歸分析發現，系統性紅斑狼瘡患者并發狼瘡腦病的高風險因素是肌酐升高、尿紅細胞升高、AST升高A/G降低。

3 NPSLE的實驗室檢查及影像學研究進展

3.1 血清學檢查 出現NPSLE是系統性紅斑狼瘡病情活動的癥狀之一，故在NPSLE患者中可見典型的紅細胞沉降率（ESR）升高，抗雙鏈DNA抗體（抗ds-DNA抗體）滴度升高、補體水平降低等。然而，正常的血清學不排除中樞神經系統狼瘡，炎癥標志物升高也可能發生在其他導致SLE患者NP癥狀的情況下，如中樞神經系統感染。抗體在系統性紅斑狼瘡的發病機制中起著重要作用，目前臨床上，常規用于評估NPSLE的自身抗體測試是抗ds-DNA抗體和抗磷脂抗體［10］；70%有活動性NPSLE癥狀的患者可出現血清抗ds-DNA抗體高滴度陽性，但它們對NPSLE的診斷不具有特異性；臨床實踐中測定的抗磷脂抗體（APL）包括抗心磷脂抗體（ACL）、狼瘡抗凝物（LA）和抗β2糖蛋白-1抗體（anti-β2GP-1），另外還有抗核糖體P抗體。他們與局部和彌漫性神經性紅斑狼瘡表現的關系已經得到了很好的證實，包括中風、癲癇、偏頭痛以及認知障礙。其中抗β2糖蛋白-1抗體與頑固性頭痛、缺血性中風和癲癇發作有關；而LA似乎主要與癲癇有關。另外，APL抗體與認知障礙之間存在關系，在一項研究中［11］，抗磷脂綜合征和APL抗體陽性的SLE患者發生認知障礙的風險是健康對照組的3倍。然而，要注意的是，APL陽性測試通常對免疫抑制的決定沒有幫助，但這是抗凝治療的指征。抗核糖體P抗體可能與導致語言記憶、精神運動速度和嗅覺下降相關；它們對NPSLE診斷的敏感性和特異性分別為26%和80%，對精神病和情緒障礙的敏感性和特異性分別為27%和80%［3］。

3.2 腦脊液分析 在30%～90%的活動性NPSLE患者的腦脊液（CSF）中發現有輕微的非特異性異常，典型的是白細胞計數（通常是淋巴細胞）輕微增加，蛋白水平升高，血糖正常。無菌性腦膜炎是罕見的［10］，占NPSLE發病率的4.3%，腦脊液常顯示正常或僅有輕微的低血糖，淋巴細胞計數低于病毒性腦膜炎。腦脊液異常表明預后更差。總的來說，腰椎穿刺在可能的NPSLE治療中不是絕對必要的，特別是有明顯的SLE活動跡象（如抗ds-DNA抗體升高，補體降低）。然而，如果NPSLE和感染之間的鑒別診斷不清楚，腦脊液分析可能是非常有價值的。

3.3 NPSLE血清學和腦脊液生物標志物研究進展 （1）抗谷氨酸受體抗體是一種與N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受體）交叉反應的抗雙鏈DNA抗體，體外研究表明，NMDA抗體通過誘導細胞凋亡來結合和殺死神經元細胞；抗NMDA受體抗體主要分為抗NR1型和抗NR2型，已有大量研究顯示抗NR2抗體可在SLE患者的血清和腦脊液中被檢測到［10，12］，高抗NR2抗體滴度被認為與抑郁癥、短期記憶和學習障礙、疲勞嚴重程度［13］密切相關。（2）NPSLE患者血清和腦脊液中存在抗甘油醛3-磷酸脫氫酶（Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）抗體，它們被認為是一種新的標記物，通過干擾GAPDH與神經細胞胞外基質的層粘連蛋白的結合，可能導致情緒變化并損害認知過程，這些自身抗體在精神分裂癥患者、嚴重抑郁癥患者和有精神癥狀的SLE患者中有很高的陽性率，有學者［14］通過酶聯免疫吸附測定（ELISA）測定130例SLE患者和55名健康個體的血清中甘油醛3-磷酸脫氫酶自身抗體（抗GAPDH自身抗體）的濃度，在130例SLE患者中包括95例無神經精神癥狀的SLE患者和35例NPSLE患者；結果發現SLE患者，尤其是NPSLE患者血清抗GAPDH自身抗體水平顯著升高；升高的血清抗GAPDH與SLEDAI疾病活動度評分、ESR、IgG和IgM升高相關，并且與顱內壓增高和腦血管病變發生率相關，但它對癲癇發作的發生似乎具有保護作用。（3）另外還有一些待研究的抗體如抗內皮細胞抗體（AECAS）、PARP1自身抗體［3］、抗-GABARB1B 和抗-GABARB2抗體［10］、抗 c1q抗體［15］等被發現與 SLE 患者的精神癥狀相關；對于脊髓疾病的SLE患者，發現抗水通道蛋白-4抗體（NMO-IgG/anti-AQP4抗體）陽性對于診斷視神經脊髓炎有意義［16］；有研究［17］發現NPSLE患者中腦脊液中骨橋蛋白（protein of osteopontin）濃度顯著高于非NPSLE患者，當腦脊液中骨橋蛋白的截止值設定為963.4 ng/mL時，NPSLE診斷的敏感性和特異性分別為70%和100%。（4）還有研究發現NPSLE患者中出現細胞因子/趨化因子水平的增高，如YOSHIO等［18］發現腦脊液（CSF）中 IL-6，IL-8，IP-10，MCP-1，G-CSF 和 GMCSF的平均濃度分別高于血清，其中腦脊液IL-6濃度的升高或許可作為早期診斷NPSLE的證據。還有研究［19］發現CNS-NPSLE組血清和腦脊液中IL-1β，IL-6，IL-8和IFN-γ水平明顯高于正常對照組，其中CNS-NPSLE腦脊液中IL-6和IFN-γ的陽性率出現多發性缺血灶的患者顯著高于MRI檢查結果正常者，說明一些細胞因子參與NPSLE的發病并與腦MRI病變相關。

3.3 影像學檢查 （1）計算機輔助斷層掃描（CT）：CT在NPSLE中不是一個可靠的工具；它的主要用途是在中風的急性表現期間使其與梗死和出血相鑒別。（2）磁共振成像（MRI）：磁共振成像仍然是首選的成像方式［10］；當懷疑中樞神經系統性紅斑狼瘡時，它仍然是首選的方法和最常用的技術，因為它具有極好的診斷腦梗死、腦出血和橫斷性脊髓炎的能力，并可以排除感染性疾病，如腦膿腫、腦膜炎和支原體動脈瘤［4］。但沒有有力的證據支持NPSLE的MRI特異性異常表現；在SLE患者中最常見的腦MRI異常是是額頂葉分布的高白質信號（8% ～75%的患者）和腦萎縮（9% ～67%）［20］；用于檢測結構異常的更先進的MRI方法包括磁化轉移成像（MTI）、彌散加權成像（DWI）和彌散張量成像（DTI）；磁共振血管成像（magnetic resonance angiograph，MRA）可以清晰地顯示顱內血管病變，發現血管狹窄或閉塞等。在一項回顧性研究中［21］，40%的NPSLE患者腦MRI檢查完全正常，其余60%中最常見的異常是微血管病，主要發生在額葉和枕葉區，這與認知功能障礙、低CH50和LA抗體相關；共有13.7%的NPSLE有微出血和11.1%的患者出現腔隙性梗死的證據，與LAC相關。（3）質子磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy，MRS）：這項技術是一項非侵入性測試，允許對神經元代謝物濃度進行化學特異性、非侵入性測量；與健康對照組相比，SLE和NPSLE患者的NAA（N-乙酰天冬氨酸）水平較低，MI（星形膠質細胞中的肌醇）水平較高，這表明神經功能和膠質細胞活化降低；與SLE不伴神經-精神癥狀患者相比，NPSLE患者的NAA變化較低，而且疾病活動度較高；還有一項研究報告，與健康對照相比，NP-SLE中膠質代謝物的擴散性增加，而神經元代謝物沒有伴隨的變化，表明神經膠質受累［22］。MRS、MTI、DTI是評估腦組織損傷的有用且創新的技術，但由于其成本高、識別NPSLE表現和其他腦損傷原因的能力低，目前仍不適用于日常臨床實踐［4］。（4）功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，FMRI）是一種利用磁振造影來測量神經元活動所引發之血液動力的改變的新興的神經影像學方式，研究發現大部分SLE患者大腦激活狀態增加，其與認知和情感活動異常相關，小腦低激活狀態是非NPSLE患者在使用靜息狀態FMRI時的常見和主要表現，特別是在雙側后葉（小腦的第一和第二小腿），以及左額葉回、左前葉、右邊緣葉和后扣帶回；但FMRI對于NPSLE患者的應用前景還有待考證［23］。（5）正電子發射斷層掃描（PETCT）和單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）：PETCT被廣泛認為是臨床上一種非常有用的神經成像工具，特別是在腫瘤學中，已開發出對腫瘤具有高度特異性的放射配體，并可提供疾病早期存在腫瘤的早期重要信息；對SLE和NPSLE的正電子發射斷層掃描研究顯示了其潛在的有用性，特別是對18F-FDG（氟脫氧葡萄糖）的研究顯示，在神經炎癥反應中，局部代謝增加，并且與炎癥狀態相關；結合轉運蛋白的正電子發射斷層掃描放射配體目前正被認為可能是炎癥反應中小膠質細胞激活的潛在標記物，并可能為NPSLE的神經炎癥提供額外的探針；單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）也已用于SLE患者；一些SPECT研究報告了NPSLE患者的大腦局部血流減少；用18-FDG檢測到的葡萄糖攝取與血流密切相關，因為它們都受細胞代謝的調節；一些18-FDG PET研究報告了NPSLE的腦部局部代謝減弱，但其他研究也提供了白質區葡萄糖代謝增加的證據，與炎癥反應一致［22］。

3.4 電生理學研究（Electrophysiological studies）包括腦電圖、肌電圖、神經電圖等。腦電圖主要用于研究癲癇發作，并檢測異常的神經電生理活動。在一項對1 533例SLE患者和207例（60%歸因于SLE）各種周圍神經病變的研究中，發現70%的患者出現軸突神經病變，20%的患者出現脫髓鞘病變［24］。

3.5 神經心理學評估 當臨床出現疑似精神癥狀時，應進行正式的神經心理學測試，如蒙特利爾認知評估（MOCA）、認知癥狀清單（CSI）和自主神經心理評估指標（ANAM）等。沒有一種簡單的認知功能障礙篩查方法可用于SLE患者，因為大多數此類檢測缺乏對輕度但與臨床相關的功能障礙的敏感性，但正式測試仍然是診斷認知障礙的唯一確定方法；因此，懷疑認知障礙的患者應參考能力進行完整的神經心理學評估［2］。

3.6 超聲檢查 當神經癥狀存在時，使用非侵入性診斷相對便宜、可重復和便攜式技術，如超聲心動圖、頸部彩色多普勒（CDS）和經顱多普勒（TCDs）排除可能源于心臟改變、大血管和微血管改變導致中樞神經系統性紅斑狼瘡的原因［4］。

4 NPSLE的診斷

NPSLE是SLE的嚴重并發癥。NPSLE的特征在于涉及中樞和/或外周神經系統的各種神經系統表現，并且診斷對于整個醫學界來說一直是一項艱巨的挑戰。為了簡化這種狼瘡伴隨綜合征的診斷和治療，美國風濕病學會（ACR）于1999年提出了一種分類和命名系統，其中包括19種神經系統表現，包括12種中樞神經系統表現和7種周圍神經系統表現［7］。一般認為，當SLE患者出現神經、精神癥狀后，除外其他原因如心血管疾病、繼發顱內病變、藥物副作用、感染、腫瘤及代謝紊亂等所導致的神經癥狀和精神異常，借助如腦電圖異常、血清學和腦脊液改變、MRI或CT檢查異常、心理評估等輔助檢查，進而診斷NPSLE。然而由于NPSLE的所有表現都不是疾病特異性的，因此對NPSLE患者的診斷評估應與其他疾病的診斷評估同時進行，為此，ZARDI等［25］提出了一種新的診斷流程幫助臨床 NPSLE的診斷（圖1）［4，25］，不過重要的是，盡管NPSLE的神經影像學支持診斷并有助于排除其他原因，但另一方面，醫師的知識和經驗仍然是目前參考的“黃金標準”。

5 NPSLE的治療

圖1 NPSLE的診斷流程Fig.1 Diagnostic process for NPSLE

SLE患者的器官受累通常用大劑量激素、環磷酰胺、霉酚酸酯和硫唑嘌呤治療，病情危重、免疫抑制劑治療效果欠佳時，可以考慮血漿置換、免疫球蛋白沖擊治療等；類似的治療策略也適用于NPSLE患者，其中激素劑量的具體選擇是基于臨床醫生對疾病嚴重程度的評估及其臨床經驗，對于NPSLE，除了以上針對SLE疾病的免疫抑制治療外，還需對癥支持治療治療：如糾正高血壓和代謝紊亂；治療癲癇發作的抗癲癇藥；以及針對精神癥狀的抗焦慮藥、抗抑郁藥、情緒穩定劑或抗精神病藥（視情況而定），伴隨血栓形成的神經精神疾病的治療還需要抗凝治療，如合并抗磷脂綜合征則建議終身的抗凝治療［2］。利妥昔單抗是一種作用于表達CD20的B細胞的一種人鼠嵌合單克隆抗體，近年來在多種免疫性疾病的臨床研究中均取得良好療效，利妥昔單抗似乎對難治性NPSLE的效果顯著：對10例難治性NPSLE患者進行了利妥昔單抗的療效評估，這些患者在臨床體征和癥狀以及放射學檢查方面都有了顯著和快速的改善；利妥昔單抗對NPSLE患者的回顧性研究也是有效且相當安全的［26］；另外利妥昔單抗可能有益于其他炎癥性神經系統疾病，如視神經脊髓炎、腦炎和眼陣攣-肌陣攣綜合征等［27］。鞘內注射（一般使用地塞米松和甲氨喋呤）似乎也是一種可以改善NPSLE的治療方法，趙文敏等［28］在一項納入50例NPSLE患者的短期療效研究中發現甲強龍沖擊療法聯合鞘內注射治療狼瘡腦病較單純使用激素沖擊治療組不良反應更少，病死率更低。目前對NPSLE藥物治療的研究，由于其在癥狀、病因方面的挑戰，而且往往具有嚴重的表現，很難執行，因此很少有研究。目前仍正在研究一些可能被證明是有前景的藥劑。許多系統性紅斑狼瘡患者表現出I型干擾素（IFN）特征，IFNα水平與疾病嚴重程度呈正相關，我國的凌磊等［29］再次證實了這個結論。Ⅰ型干擾素受體拮抗劑阿尼弗洛單抗（Anifrolumab）在一項針對SLE患者的Ⅱb期試驗中顯示了一些成功［30］：在中重度系統性紅斑狼瘡患者的多個臨床終點中，阿尼弗洛單抗與安慰劑相比顯著降低了疾病活動性，但該研究并未納入NPSLE的患者。另外，近期在一項納入了具有NPSLE特征的MRL/lpr小鼠的試驗中發現［31］，給予抗原性I型干擾素受體抗體處理的小鼠與未予特殊處理的對照組小鼠相比，其抑郁表現和認知功能障礙的癥狀沒有明顯改善。目前來說，Ⅰ型干擾素受體拮抗劑需要更多的臨床研究考證其對NPSLE的療效。

6 總結及展望

NPSLE在SLE患者中發病率高，是導致系統性紅斑狼瘡患者死亡和預后不良的重要原因，但在對NPSLE發病機制及其臨床治療的基本認識上還存在許多空白。由于NPSLE的體征和癥狀差異很大，而且往往是非特異性的，因此很難明確地將其歸因于SLE；實際上，還沒有“金標準”診斷方法。此外，SLE患者神經精神疾病的發病機制可能是多方面的、復雜的，NPSLE的免疫病理機制仍有待積極探索。目前的治療策略主要是基于經驗性的，基于已知的免疫致病機制和從治療其他嚴重的系統性紅斑狼瘡器官疾病中觀察到的。對新的靶向治療和改進的診斷工具的一些有前景的研究工作仍在繼續，仍有許多工作要做，以優化臨床醫生診斷、預測和治療NPSLE的能力。