55例HIV陰性肺隱球菌病胸部CT表現(xiàn)的研究

張明輝 張秋娣 張素娟 孫益芳

隱球菌病全球散發(fā)，是由新型或格特隱球菌引起的亞急性或慢性真菌病，主要通過吸入隱球菌的孢子而發(fā)病，以侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺臟為主，但由于患者免疫狀態(tài)不同，可以只引起肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)，也可發(fā)生隱球菌經(jīng)血行播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨、皮膚等。肺隱球菌病的常用診斷方法包括微生物學(xué)培養(yǎng)(痰液、血液、支氣管肺泡灌洗液等)、隱球菌抗原的檢測(cè)和組織病理學(xué)檢查等，但微生物學(xué)檢查結(jié)果的敏感度和特異度取決于標(biāo)本的收集和培養(yǎng)技術(shù)，組織病理學(xué)檢查的取材方法又有創(chuàng)傷性，使得胸部CT掃描作為一種無創(chuàng)、可重復(fù)、可全面評(píng)估肺部病變特點(diǎn)和范圍的檢查技術(shù)而廣泛應(yīng)用。既往較多文獻(xiàn)對(duì)HIV陽性患者肺隱球菌病的臨床及影像特征進(jìn)行了研究，但近年來國內(nèi)非免疫缺陷患者發(fā)生肺隱球菌病并不少見[1-3]，且常被誤診為肺癌、肺炎、肺結(jié)核[4-5]等。故筆者針對(duì)我國目前對(duì)HIV陰性但處于不同免疫功能狀態(tài)下(免疫功能正常和免疫功能抑制宿主)的肺隱球菌病患者胸部CT表現(xiàn)研究較少的情況，回顧性分析了55例臨床確診的HIV陰性的不同免疫狀態(tài)下肺隱球菌病患者的臨床資料及胸部CT掃描特征，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和減少誤診。

資料和方法

一、 研究對(duì)象

收集2012年1月至2018年8月蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院和山東省臨沂市人民醫(yī)院臨床確診的55例 HIV陰性肺隱球菌病患者的臨床資料及胸部CT掃描表現(xiàn)。其中男27例，女28例，年齡14～74歲，平均(50.4±12.9)歲。經(jīng)活檢或手術(shù)獲取病灶標(biāo)本行病理檢查確診50例，包括經(jīng)電視輔助胸腔鏡27例、經(jīng)皮肺穿刺16例、經(jīng)支氣管鏡肺活檢5例(圖1，2)、開胸手術(shù)2例；經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗液培養(yǎng)確診1例，經(jīng)隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗(yàn)陽性并經(jīng)抗隱球菌治療有效而臨床確診4例。

36例(65.5%)免疫功能正常患者中，男22例，女14例，年齡14～74歲，平均(46.9±13.6)歲；2例伴高血壓，1例伴腎結(jié)石，1例20年前有“肺結(jié)核”史，1例5年前有“直腸類癌”手術(shù)史。19例(34.5%)免疫功能抑制患者中，男5例，女14例，年齡42～70歲，平均(56.9±8.4)歲；單純2型糖尿病10例，使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑7例[包括血管炎1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，潰瘍性結(jié)腸炎2例(其中1例同時(shí)合并2型糖尿病)，腎移植術(shù)后1例，銀屑病1例，結(jié)節(jié)病1例]、上頜竇癌1例(同時(shí)伴2型糖尿病)，肝硬化脾切除術(shù)后1例。

二、研究方法

1.入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)以2010年中國真菌學(xué)雜志編輯委員會(huì)頒布的《隱球菌感染診治專家共識(shí)》[6]為診斷依據(jù)，所有患者均經(jīng)病理或臨床診斷為肺隱球菌病并經(jīng)治療及隨訪確診，排除診斷不明確者；(2)HIV 陰性，排除HIV陽性或未測(cè)者；(3)隨訪時(shí)間至2018年11月者。

2.免疫功能抑制宿主：包括(1)使用糖皮質(zhì)激素激素或免疫抑制劑；(2)未治愈的惡性腫瘤，或處于惡性腫瘤放化療期；(3)自身免疫性疾病；(4)終末期腎功能衰竭；(5)不明原因CD4+T淋巴細(xì)胞缺乏；(6)糖尿病；(7)肝硬化、脾功能亢進(jìn)或脾切除術(shù)后。

3. 胸部CT檢查方法：胸部CT掃描儀的機(jī)型包括Somatom Definition Flash雙源CT及GE Optima 64排螺旋CT，采用肺窗(窗寬1500 HU，窗位-600 HU)， 縱隔窗(窗寬350 HU，窗位40 HU)觀察，層厚5 mm。CT增強(qiáng)掃描采用靜脈團(tuán)注非離子型碘水對(duì)比劑70～90 ml，注射流率3 ml/s。注藥后40 s進(jìn)行CT掃描。由2名主治醫(yī)師以上的影像科診斷醫(yī)師在醫(yī)學(xué)圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)(PACS)上進(jìn)行讀片描述，對(duì)患者胸部CT所見進(jìn)行分析，意見不一致時(shí)，協(xié)商后達(dá)成一致意見。

4.肺部病灶觀察指標(biāo)：包括病灶類型、病灶特點(diǎn)、分布特點(diǎn)及伴隨征象。(1)病灶類型：主要包括結(jié)節(jié)/腫塊樣型(結(jié)節(jié)：最長(zhǎng)徑<3 cm；腫塊：最長(zhǎng)徑≥3 cm)、斑片狀實(shí)變型、間質(zhì)性肺炎型及混合型。將長(zhǎng)徑最大的結(jié)節(jié)/腫塊樣病灶定義為主病灶。(2)病灶特點(diǎn)：結(jié)節(jié)/腫塊樣型病灶的描述特點(diǎn)包括大小、數(shù)量、分布、密度、邊緣清楚或模糊、分葉、毛刺，是否有暈征(病灶周圍的磨玻璃樣影)、空洞、鈣化、支氣管充氣征，以及與胸膜的關(guān)系；斑片狀實(shí)變型病灶點(diǎn)的描述特點(diǎn)包括邊緣、支氣管充氣征、空洞、鈣化。(3)分布特點(diǎn)：病灶分布于單葉(病灶局限于1個(gè)肺葉)、多葉(病灶累積2個(gè)或以上肺葉)；外周分布指病灶主要位于肺外帶1/3，非外周分布指病灶主要分布于肺中內(nèi)帶或分布無規(guī)律。(4)伴隨征象：包括周圍衛(wèi)星灶、磨玻璃樣影、肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大(短徑>1 cm)、胸腔積液。并比較免疫功能正常宿主和免疫功能抑制宿主的胸部CT表現(xiàn)特征有無差異。(5) CT增強(qiáng)掃描表現(xiàn)分析：觀察病灶的強(qiáng)化是否均勻，多發(fā)病灶測(cè)量長(zhǎng)徑最大的病灶即主病灶的CT值(HU)，測(cè)量時(shí)避開低密度區(qū)；強(qiáng)化程度指同一病灶的增強(qiáng)CT增強(qiáng)掃描值較平掃CT值增加的量，<40 HU為輕度、40～60 HU為中度、>60 HU為高度。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、胸部CT掃描特征

55例患者中，42例(76.4%)為結(jié)節(jié)/腫塊樣型，其中單發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊樣型22例(圖3～5)，多發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊樣型20例；斑片狀實(shí)變型10例；混合型3例；無間質(zhì)性肺炎型患者。55例患者中，39例病灶分布于單葉，其中24例(61.5%)位于下葉；16例分布于2葉或2葉以上。45例病灶主要分布于外周。22例周圍有衛(wèi)星灶，4例伴磨玻璃樣影，僅2例出現(xiàn)胸腔積液，3例伴縱隔/肺門淋巴結(jié)腫大。17例行胸部CT增強(qiáng)掃描，其中15例呈均勻強(qiáng)化(圖5)，13例為輕度強(qiáng)化。免疫功能抑制患者以多發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊樣型和斑片狀實(shí)變型多見，單發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊樣型明顯少于免疫功能正常組，伴隨衛(wèi)星灶征象明顯高于免疫功能正常組，其他CT掃描特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體見表1。

二、結(jié)節(jié)/腫塊樣型的CT表現(xiàn)分析

包括混合型中的3例，共計(jì)45例結(jié)節(jié)/腫塊樣型病灶。結(jié)節(jié)病灶長(zhǎng)徑10～20 mm者最多(25例)，20～30 mm者最少(2例)；單發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊樣型最多(23例)，結(jié)節(jié)/腫塊樣病灶>10個(gè)者最少(4例)；邊界清楚者多見(29例)，25例有暈征，17例內(nèi)有支氣管充氣征，12例有分葉，19例有毛刺，其中4例為粗短毛刺，空洞較少見(8例)(圖6)，病灶內(nèi)鈣化極少見(僅3例)；29例病灶累及胸膜，18例呈寬基底與胸膜相貼近(圖5)，胸膜牽拉征較少見(7例)。免疫功能抑制組病灶有空洞的比例高于免疫正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余CT表現(xiàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體見表2。

三、斑片狀實(shí)變型的CT表現(xiàn)分析

CT表現(xiàn)為斑片狀實(shí)變型者共10例，其中6例邊緣清晰，CT掃描所見實(shí)變影邊緣較光滑(圖7，8)；7例周圍部分包繞磨玻璃樣影，即暈征(圖7)；9例有支氣管充氣征，CT掃描實(shí)變影內(nèi)可見含氣支氣管影(圖7，8)；5例有空洞，CT掃描實(shí)變影內(nèi)可見圓形或不規(guī)則形透亮區(qū)(圖9)；1例有鈣化，CT掃描可見實(shí)變影內(nèi)有高密度鈣化點(diǎn)(圖9)。

討 論

國內(nèi)HIV陰性肺隱球菌病的發(fā)病率升高，臨床

表1 肺隱球菌病胸部病灶CT掃描特征在兩組患者中的分布情況

注表中括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比或發(fā)生率(%)”；“a”為使用Fisher精確概率檢驗(yàn)；“-”為例數(shù)較少，未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；行CT增強(qiáng)掃描患者共計(jì)17例

表現(xiàn)缺乏特征性，可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛，或無癥狀[1,3,7-8]等；胸部CT表現(xiàn)多樣，以多發(fā)或單發(fā)的結(jié)節(jié)/腫塊樣型最常見，其次是斑片狀實(shí)變型，少見磨玻璃樣影、網(wǎng)格影、胸腔積液、縱隔淋巴結(jié)腫大等[3,9]。本研究納入的55例HIV陰性肺隱球菌病中以免疫功能正常者居多(占65.5%)，與Zhang等[2]、Liu等[3]的結(jié)果一致，提示健康人群對(duì)隱球菌也易感。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，部分肺隱球菌病患者(22.7%～80.1%)有接觸史(鴿子、灰塵或真菌顆粒吸入、飼養(yǎng)寵物等)[2-3,10]；而Hu等[11]的研究認(rèn)為，肺隱球菌病的發(fā)病與Dectin-2的基因多態(tài)性，及環(huán)境、機(jī)體免疫力及基因等綜合因素有關(guān)。免疫功能

表2 肺隱球菌病結(jié)節(jié)/腫塊樣型的胸部CT掃描特征在兩組患者中的分布情況

注表中括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比或發(fā)生率(%)”；“a”為Fisher精確概率檢驗(yàn)；“-”為例數(shù)較少，未行統(tǒng)計(jì)分析

圖1，2 患者，女，61歲。腎移植術(shù)后使用免疫抑制劑10年，經(jīng)支氣管鏡活檢病理確診為肺隱球菌病。圖1為支氣管鏡活檢病理檢查，見隱球菌孢子(藍(lán)箭，HE ×400)；圖2為支氣管鏡活檢病理檢查，見隱球菌孢子(白箭，PAS染色 ×400) 圖3～5 患者，男，27歲。無基礎(chǔ)疾病，手術(shù)病理證實(shí)為肺隱球菌病。圖3為CT掃描肺窗，可見右肺下葉背段單發(fā)結(jié)節(jié)樣影，大小為2.0 cm×1.8 cm，有毛刺，周圍可見暈征；圖4為CT掃描縱隔窗，可見病灶密度尚均勻，病變呈寬基底貼近胸膜；圖5為CT增強(qiáng)掃描，可見病變呈均勻的輕度強(qiáng)化 圖6 同圖1 患者。為CT掃描肺窗，示左肺上葉尖后段結(jié)節(jié)樣影，大小為1.8 cm×1.5 cm，邊界清，內(nèi)有空洞 圖7，8 患者，男，51歲，10余年2型糖尿病病史，支氣管鏡活檢明確為肺隱球菌病。圖7為CT掃描肺窗，示右肺下葉浸潤(rùn)實(shí)變影，周圍可見磨玻璃樣影、衛(wèi)星灶，邊緣較清晰；圖8為 CT掃描縱隔窗，病變內(nèi)可見支氣管充氣征，病變密度較均勻 圖9 患者，男，14歲。免疫功能正常患者，臨床綜合診斷為肺隱球菌病。CT掃描縱隔窗，見右肺下葉斑片狀實(shí)變影，位于肺外帶，呈寬基底貼近胸膜，內(nèi)見空洞樣改變，見少許鈣化

抑制組中最常見的基礎(chǔ)疾病是糖尿病，其次是糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的使用，與Kohno等[7]、Li等[12]的研究一致。

胸部CT表現(xiàn)方面，病灶類型以結(jié)節(jié)/腫塊樣型最多見，其次為斑片狀實(shí)變型。免疫功能正常組病灶以單發(fā)的結(jié)節(jié)/腫塊樣型最多見；而免疫功能抑制組病灶較廣泛，以多發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊樣型多見，其次為斑片狀實(shí)變型，與以往Liu等[3]和Xie等[9]的研究一致，提示肺隱球菌病的胸部CT表現(xiàn)與患者的免疫狀態(tài)有關(guān)，免疫力越強(qiáng)，病變范圍越局限，源于不同的免疫狀態(tài)下，隱球菌感染的病理表現(xiàn)不同[13-14]。隱球菌感染肺部以后，當(dāng)機(jī)體的免疫狀態(tài)良好時(shí)，可以通過巨噬細(xì)胞吞噬病原體，最終激活CD8+T細(xì)胞殺死靶細(xì)胞，使肺隱球菌感染范圍局限，形成肉芽腫，防止在肺內(nèi)大范圍播散或進(jìn)一步累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故多見單發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊樣型病灶。當(dāng)機(jī)體的免疫功能不同程度受損時(shí)，則有利于隱球菌在肺內(nèi)不同程度的播散，病灶纖維化及肉芽腫形成能力下降，病理上多表現(xiàn)為滲出性和壞死性病變，最終導(dǎo)致肺部的病灶增多，結(jié)節(jié)/腫塊樣型病灶減少，斑片狀實(shí)變型病灶增多。所有患者無間質(zhì)性肺炎型，且病灶分布以單葉、單側(cè)為多，考慮與本研究入選患者均為HIV陰性且免疫正常者較多有關(guān)。39例單葉分布者中，24例(61.5%)多見下葉分布，且29例(64.4%，29/45)分布于外周近胸膜處，與Zhang等[2]、Liu等[3]、李楚齊等[13]、Deng等[15]的研究一致，考慮為以下原因：隱球菌病原體直徑在1～2 μm，經(jīng)呼吸道吸入后可沿支氣管播散及腺泡蔓延，由于重力作用易沉積到下肺，也更容易在胸膜下腺泡中定植或蔓延；如為血行播散，由于重力作用及血管由肺內(nèi)帶到外帶逐漸變細(xì)也易定植于肺下葉及外帶。但免疫功能正常組與免疫功能抑制組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與呼吸道吸入或血行播散均表現(xiàn)為下肺和外帶優(yōu)勢(shì)分布有關(guān)。29例累及胸膜的結(jié)節(jié)/腫塊樣型病灶，18例(62.1%)與胸膜呈寬基底相貼近，而胸膜牽拉少見，胸腔積液極少見，可能與隱球菌為良性肉芽腫性感染性病變而不易侵襲壁層胸膜有關(guān)。

關(guān)于肺隱球菌病的CT增強(qiáng)掃描特征的研究較少，本研究發(fā)現(xiàn)多為均勻、輕中度強(qiáng)化，考慮與隱球菌病的肉芽腫性反應(yīng)有關(guān)，與蘭長(zhǎng)青等[16]和呂軍等[17]的研究結(jié)果一致，但與Liu等[3]和Wang等[18]的研究結(jié)果不一致，還需采用標(biāo)準(zhǔn)化增強(qiáng)的方法并增加樣本量做進(jìn)一步研究。

針對(duì)結(jié)節(jié)/腫塊樣型的CT特點(diǎn)，本研究發(fā)現(xiàn)64.4%的病灶邊界較清晰，暈征(55.6%)、毛刺(42.2%)、支氣管充氣征(37.8%)常見，而分葉、空洞和鈣化均少見。病灶毛刺多為細(xì)/長(zhǎng)毛刺，僅4例為粗短毛刺，分析與隱球菌病的良性、肉芽腫性炎反應(yīng)有關(guān)。但免疫功能抑制組患者空洞的發(fā)生率高于免疫功能正常組，提示空洞的形成與機(jī)體免疫狀態(tài)有關(guān)，空洞的存在可提示感染病程較長(zhǎng)和病情較嚴(yán)重，需積極抗真菌治療。暈征是環(huán)繞病灶周圍的磨玻璃樣影，病理檢查為小血管出血，是公認(rèn)的侵襲性肺曲霉病的特征性表現(xiàn)；本研究發(fā)現(xiàn)，暈征也是肺隱球菌病的常見征象，與李楚齊等[13]的研究一致。另外，10例斑片狀實(shí)變型的肺隱球菌病病灶多分布于外帶，6例病灶邊緣多清晰，7例有暈征，9例有支氣管充氣征；而5例空洞鈣化少見，可以與普通的肺炎和肺結(jié)核相鑒別。

本研究的局限之處在于患者例數(shù)較少，免疫功能抑制患者斑片狀實(shí)變型的例數(shù)偏少，患者的免疫功能狀態(tài)缺少明確的定量判斷標(biāo)準(zhǔn)，如T細(xì)胞分類及計(jì)數(shù)等，有待進(jìn)行更大樣本的多中心前瞻性臨床研究。

綜上，HIV陰性肺隱球菌病胸部CT表現(xiàn)多樣，免疫功能正常的患者病灶以單發(fā)/多發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊樣型為主要類型；免疫功能抑制的患者病灶分布較廣泛，以多發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊樣型、斑片狀實(shí)變型為常見類型。免疫功能正常或抑制患者均好發(fā)于肺下葉及肺外帶，常有衛(wèi)星灶、暈征、支氣管充氣征，而胸腔積液、縱隔淋巴結(jié)腫大及病灶內(nèi)的空洞均少見。與免疫功能正常的患者相比，免疫功能抑制患者更易形成空洞，衛(wèi)星灶更多見。

志謝臨沂市人民醫(yī)院趙文華醫(yī)師在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面給予了幫助和指導(dǎo)。