抗結核藥物引起的艱難梭狀芽胞桿菌相關性腹瀉一例并文獻復習

王靜 張蒙 賀建清

艱難梭狀芽胞桿菌(Clostridiumdifficile，Cd)感染(Clostridiumdifficileinfection，CDI)是導致醫院相關性胃腸道疾病的主要原因，并且給醫療保健系統帶來了較高負擔[1]。Cd相關性腹瀉(Clostridiumdifficile—associated diarrhea，CDAD)的癥狀可以表現為Cd無癥狀定植或輕度腹瀉，也可發展為嚴重威脅生命的假膜性結腸炎(pseudomembranous colitis，PMC)。幾乎所有類別的抗生素都可誘發CDAD，尤其是克林霉素、第三代頭孢菌素、廣譜青霉素類和氟喹諾酮類藥物[2]。相較于其他抗生素，抗結核藥物的使用率更低，因此由抗結核藥物誘導的CDI報道較少。筆者報告1例抗結核藥物治療6個月后出現抗結核藥物導致CDAD的患者，回顧其臨床資料，分析CDAD的診療過程及其與結核病、抗結核藥物治療之間的關系，討論CDAD的發病機制、臨床表現、診斷和治療方法。

臨床資料

圖1 患者于2017年7月7日行腹部CT檢查，顯示升結腸及橫結腸呈節段性擴張，并見小液平(箭示) 圖2 患者于2017年7月7日行腹部CT檢查，顯示乙狀結腸壁腫脹(箭示) 圖3 患者于2017年7月21日行腹部CT檢查，顯示腸壁腫脹好轉，腸腔無液平，腸腔內為糞便(箭示) 圖4 患者于2017年7月21日行腹部CT檢查，腸壁未見明顯腫脹

患者，女，藏族，32歲。因“咳嗽、咳痰超過1年，胸痛、腹瀉超過3個月”，于2017年7月7日入我院。2016年6月，患者出現咳嗽、咳痰，伴畏寒、發熱，無氣促、咯血、胸痛、腹痛、腹瀉、頭痛、嘔吐等癥狀；2016年10月于青海省第四人民醫院完善相關檢查，診斷為“繼發性肺結核，雙肺，痰涂片陰性，初治”，給予3H-R-Z-E/13H-R方案(H：異煙肼，0.3 g/次；R：利福平，0.45 g/次；Z：吡嗪酰胺，1.5 g/次；E：乙胺丁醇，0.75 g/次；均為1次/d，口服)進行抗結核治療后，患者咳嗽、咳痰癥狀明顯緩解。2017年4月，患者再次出現咳嗽，咳少許黃白色黏痰，伴深吸氣時胸痛，伴間斷性腹瀉，呈水樣便，4～6次/d，持續3～5 d后好轉，反復發作，逐漸加重。于2017年5月10日再次至青海省第四人民醫院就診，胸部CT復查顯示雙肺繼發性結核伴雙肺局限性支氣管擴張，縱隔淋巴結增大，病灶較前明顯吸收。腹部及腹腔彩色超聲檢查未見異常。大便潛血試驗呈陽性，血常規、肝腎功能、血紅細胞沉降率均正常，結核抗體、痰抗酸桿菌涂片、大便培養志賀菌及沙門菌均陰性。按照“腸炎”進行治療(具體不詳)后腹瀉無明顯好轉，遂轉至我院。于2017年6月30日進行結腸鏡檢查，顯示直腸及結腸未見異常。門診予以抑菌、改善腸道功能、補充消化酶、調節腸道菌群(復方黃連素片，120 mg/次；復方谷氨酰胺腸溶膠囊，3 粒/次；復方消化酶膠囊，1 粒/次；枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊，2 mg/次；均為3次/d，口服)治療7 d后腹瀉未緩解，以“繼發性肺結核，雙肺，痰涂片陰性，初治和腹瀉原因待診”收入我院。

患結核病以來，患者體質量較前下降15 kg。否認高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進及慢性腹瀉病史，否認肝炎等傳染病病史，無生食海鮮肉類等嗜好。入院時體格檢查：體溫36.5 ℃，血壓93/55 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。胸廓未見異常，雙肺未聞及干濕性啰音。腹部外形正常，全腹軟，輕壓痛，無反跳痛及肌緊張。聽診腸鳴音亢進，呈高調氣過水聲。雙下肢無水腫。入我院后完善各項輔助檢查，顯示鉀2.50 mmol/L(參考值 3.5～5.3 mmol/L)，C反應蛋白33.7 mg/L(參考值 0～5 mg/L)，降鈣素原0.05 μg/L(參考值 0～0.046 μg/L)。大便常規：白細胞高倍鏡下陽性，潛血陽性，大便菌群比6∶1，菌量大致正常。腫瘤標記物：癌胚抗原3.43 μg/L(參考值 0～3.4 μg/L)，血清糖類抗原125為54.27 U/ml(參考值 0～35 U/ml)，非小細胞肺癌抗原8.95 μg/L(參考值 0～3 μg/L)，血清烯醇化酶、糖類抗原199、糖類抗原153、甲胎蛋白均正常。血常規、血紅細胞沉降率、肝腎功能、凝血功能均正常。GM試驗、甲型流感病毒、腺病毒、博卡病毒、鼻病毒、甲型流感H1N1(2009)病毒、副流感病毒、衣原體、偏肺病毒、乙型流感病毒、肺炎支原體、甲型流感H3N2病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、寄生蟲、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒抗體、HIV抗體均為陰性。纖維支氣管鏡鏡檢、刷片未見異常，肺泡灌洗液及痰抗酸桿菌涂片、結核分枝桿菌DNA檢查均為陰性。于2017年7月7日在我院行胸部CT平掃，顯示右肺中葉及雙肺下葉片狀、小結節狀模糊影，并支氣管輕度擴張，對比1年前胸部CT平掃結果，患者肺部結核病灶明顯吸收，故考慮支氣管擴張伴感染，于2017年7月14日予以抗感染(哌拉西林他唑巴坦，4.5 g/次，1 次/8 h，靜脈滴注)治療。2017年7月11日所送痰及肺泡灌洗液培養結果顯示肺炎鏈球菌，藥物敏感性試驗提示對阿莫西林敏感，于2017年7月 17日加強抗感染(阿莫西林克拉維酸鉀，1.0 g/次，2次/d，口服)治療，患者咳嗽癥狀逐漸緩解。于2017年7月7日行腹部增強CT掃描，提示直腸、乙狀結腸、降結腸壁廣泛腫脹，升結腸及橫結腸呈節段性擴張，并見小液平，考慮炎性改變伴不全性腸梗阻，下腹盆腔輕度腹膜炎征象(圖1，2)。結合肺結核病史，考慮并發腹腔結核，繼續在H-R(利福平0.45 g/次，異煙肼0.3 g/次；均為1 次/d，口服)方案進行抗結核治療的基礎上，口服蒙脫石散止瀉，益生菌調節腸道菌群，氯化鉀糾正低鉀血癥，患者腹瀉癥狀未緩解。繼續完善相關檢查，大便培養未分離出志賀菌及沙門菌。大便檢查：Cd毒素A/B檢查陽性，谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase，GDH)抗原檢測陽性。結合腹部CT掃描，提示腸壁炎性改變伴不全性腸梗阻，考慮長期使用利福平所致抗生素相關性腸炎的可能。調整治療方案，于2017年7月12日停用利福平、異煙肼，予以抗CDI(萬古霉素，50萬U/次，4 次/d，口服)治療，并補充腸道益生菌[雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片(金雙歧)，4 片/次，3 次/d，口服]。治療2 d后患者訴腹瀉次數減少為1～2次/d，治療6 d后患者腹瀉停止，于2017年7月21日復查腹部CT顯示腸壁未見明顯增厚腫脹(圖3，4)，復查Cd毒素A/B陰性，GDH抗原檢測陰性，停用萬古霉素。

文獻復習及討論

自1935年Hall和O’Toole首次對Cd進行描述以來，其一直被認為是導致醫院內感染性腹瀉的病原菌之一。此后，Cd在1978年被確定與PMC的發生有關，且幾乎是其發生的唯一原因[3]。Cd是一種革蘭陽性厭氧芽孢桿菌，一般被認為是環境和人類腸道中的正常菌群。大量應用廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑或化療藥物后，腸道菌群平衡被破壞，導致出現厭氧環境，進而使耐藥的Cd過度繁殖，從而產生毒素A和毒素B，導致CDI[4]。CDI的臨床表現呈現多樣性，從輕、中度腹瀉到暴發性甚至致命性PMC，還會導致中毒性巨結腸、腸穿孔、敗血癥。感染嚴重者須行腸切除術，甚至死亡[1]。近幾年來，CDI的發病率和嚴重性在逐漸增加，成為醫院內獲得性腹瀉的主要病原菌之一[5]。

通過PubMed數據庫，以“antitubercular agents”“pseudomembranous colitis”“rifampin”為檢索詞，檢索到相關外文文獻36篇，國內尚未檢索到相關文獻，選取資料完整的13篇[6-18]病例報告中的13例患者進行總結，具體情況見表1。這些患者以老年人為主，年齡為28～90歲，男5例，女8例。開始服用抗結核藥物后，CDI的潛伏期為20～126 d不等。并發腫瘤、自身免疫性肝病或糖尿病等免疫功能低下的患者，以及高齡、重癥結核病患者，潛伏期相對較短。韓國的一項多中心研究顯示，患者行抗結核藥物治療后，CDI的潛伏期可從3 d至167 d[19]。PMC的潛伏期可從7 d至240 d，大部分在1個月后才出現CDI[10]，本例患者潛伏期較大部分患者長，這提醒在抗結核藥物治療的后期仍需警惕CDI的發生。檢索到的文獻中僅有5例患者進行了大便Cd毒素檢測，原因考慮為部分地區未開展此檢測項目，故其檢測率相對較低；6例進行了Cd培養，2例為陽性，培養陽性率較低。腸鏡檢查符合PMC表現的有11例，故腸鏡檢查仍為臨床診治過程中的主要檢查手段。8例患者經甲硝唑治療后癥狀改善，2例停用利福平后自愈，1例僅口服乳酸桿菌治愈，1例口服萬古霉素后治愈；另1例患者肝、脾、骨髓、肺等多部位結核分枝桿菌感染，病情重，盡管已口服萬古霉素治療，但仍未取得滿意效果，最后因心力衰竭死亡。本例患者在確診后立即口服萬古霉素治療，病情得到緩解。甲硝唑仍為治療CDI的首選藥物，萬古霉素應限制使用于甲硝唑治療無效或者重度及復雜性CDI的患者。

Gerding等[20]提出了CDAD的3個主要診斷標準：(1)出現不能用其他原因解釋的腹瀉≥3次/24 h；(2)糞便檢測產毒Cd或Cd毒素陽性；(3)腸鏡檢查或組織病理學發現為PMC。本例患者在入院前腹瀉次數達到4～6次/d，入院后腹部CT(2017年7月7日)提示有腸壁腫脹及不全性腸梗阻，GDH及Cd毒素A/B均為陽性，患者沒有確定其他腹瀉原因，符合CDAD的診斷標準。患者門診結腸鏡提示直腸及結腸未見異常，其原因考慮有以下兩點：首先，當CDI累及橫結腸、升結腸、盲腸等結腸較遠節段時，結腸鏡不易觀察到。再者，患者反復腹瀉已超過3個月，且為間歇性發作，腸鏡檢查時可能處于健康帶菌狀態，結腸鏡未能發現陽性病變。因此，患者的結腸鏡檢查結果考慮為假陰性。遺憾的是，本例患者因糞便Cd毒素已呈陽性，故未進行結腸鏡復查。此時應重復檢查結腸鏡，以免延遲診斷和治療，尤其在最初測定是陰性的情況下[21]。

CDI的危險因素包括抗生素的使用、高齡、潛在疾病嚴重程度增加、既往住院、飼管的使用、胃腸道手術及質子泵抑制劑的使用[22-23]。抗生素中最常見的有克林霉素、第三代頭孢菌素、廣譜青霉素類和氟喹諾酮類。抗結核藥物是該病的罕見病因，自20世紀80年代以來已經有少數與抗結核藥物相關的CDI患者被報道[6-18, 24]。在抗結核藥物中，由于利福平具有廣譜的抗菌活性，而異煙肼及乙胺丁醇對腸道菌群影響不大，故考慮利福平為致病因素[25]。在此例患者中，由于屬于繼發性肺結核，患者長期服用抗結核藥物治療，包括利福平及異煙肼，停服抗結核藥物，并加服萬古霉素等綜合措

表1 相關文獻中患者的臨床資料

注Cd：艱難梭狀芽胞桿菌

施后癥狀緩解，因此，利福平很可能是這種情況下導致患者發生抗生素相關性腹瀉的原因。

CDI的疾病嚴重程度分類及治療簡述如下。(1)輕度CDI：腹瀉是唯一的癥狀。(2)中度CDI：腹瀉，但沒有符合以下嚴重或復雜CDI定義的其他癥狀或體征。(3)重度CDI：在疾病過程中出現或發展為低蛋白血癥(血清白蛋白<30 g/L)，并滿足以下任何一項，①白細胞(WBC)計數≥15×109/L；②腹部壓痛，無復雜疾病標準。(4)復雜性CDI：出現或發展至少1種下列體征或癥狀。①入住重癥監護室；②有或無需要使用血管加壓劑的低血壓；③發熱≥38.5 ℃；④腸梗阻或腹脹；⑤精神狀態變化；⑥WBC≥35×109/L或<2×109/L；⑦血清乳酸水平>2.2 mmol/L；⑧任何終末器官衰竭的證據。CDI的治療原則為先停用相關抗生素，給予液體和補充電解質等支持治療，同時應用抗Cd的抗生素、免疫調節治療藥物和改善腸道微生態藥物，并避免使用解痙劑，以免毒素滯留于腸腔。抗Cd的抗生素一般首選甲硝唑或萬古霉素。甲硝唑是輕中度CDI初發的首選藥物，劑量為500 mg/次，3次/d。萬古霉素是重度和復雜性CDI初發的首選藥物，劑量為125 mg/次，4 次/d。均以口服為宜，療程一般為10 d[1]。本例患者出現腹瀉，血壓為93/55 mm Hg，腹部CT檢查提示有腸梗阻，屬于復雜性CDI，故首選萬古霉素進行抗Cd治療。患者在發生CDI后立即停用抗結核藥，糾正水、電解質平衡紊亂，給予營養支持治療，在行萬古霉素抗感染治療的基礎上，加用益生菌治療以改善腸道菌群，癥狀即得到緩解。

抗結核藥物導致CDI的潛伏期長，故在使用抗結核藥物、尤其是利福平的整個過程中，對于出現腹瀉、腸梗阻的患者應評估CDI，盡早進行大便Cd培養、Cd毒素及結腸鏡等檢查。一旦確診為CDAD，應立即停用正在使用的抗結核藥物及其他抗生素，根據情況使用甲硝唑或萬古霉素，及時恢復腸道菌群，改善腸道屏障，同時注意營養支持和維持酸堿電解質平衡，避免PMC等重癥腸道疾病的發生。