某三級醫院2015-2018年268例谷紅注射液不良反應報告分析

劉 喜，張浩坤，張佳麗，杜重偉（淮南市新華醫院中心藥房，安徽 淮南 232052）

谷紅注射液為乙酰谷酰胺和紅花提取物制成的水溶液，其主要有效成分包括紅花苷類和紅花黃色素等，且乙酰谷酰胺可通過血腦屏障，發揮維持神經應激功能、改善腦功能的效果，在近年心腦血管疾病的臨床治療中得到了廣泛的應用[1-2]。隨著其臨床應用的增加，其所導致的藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）報道也逐漸增加，其安全性問題成為近年臨床應用關注的重點[3]。了解ADR發生現狀、評價發生影響因素是進行針對性防治的基礎，但目前國內關于谷紅注射液所致ADR發生的特征及中重度ADR發生影響因素相關研究還相對較少，還有待臨床研究提供依據。我院是淮南地區首家三級乙等綜合性醫院，編制床位800張，其中骨科、普外科及肝膽外科居淮南市領先地位，門診量60萬人次，年出院病人3.5萬人次，年開展手術1.5萬人次，本文通過回顧性分析，探討我院谷紅注射液相關ADR臨床特征及影響因素，以期為ADR的防治提供參考。

1 資料與方法

本研究為回顧性研究，收集我院2015-2018年期間發生谷紅注射液相關不良反應的患者信息，共計納入268例研究對象。納入標準：1）年齡≥18歲；2）不良反應的發生符合國家藥品不良反應監測中心的ADR關聯性評價判定標準；3）依據國家藥品不良反應監測中心要求填寫了ADR報告表，并通過網絡呈報至ADR監測中心。排除無法明確不良反應與藥物應用關聯及在藥物注射前即因其他原因發生不良反應的患者。

回顧性收集以下資料：1）患者一般信息，包括性別、年齡、既往病史、基礎疾病（即谷紅注射液治療的目標疾病）等。2）原患疾病及用藥原因。3）不良反應特征，包括發生時間、臨床表現、癥狀分級。4）不良反應臨床轉歸。

采用Yannuzzi LA[4]分類法進行ADR分度：1）輕度：無需任何醫療干預即可自行恢復的一過性過敏反應，如皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、咳嗽、噴嚏等。2）中度：需要醫療干預但不危及生命，可逐漸消退的一過性不良反應，包括蕁麻疹、暈厥、胸悶、心慌、外周神經麻痹及低血壓等。3）重度：可累及多個器官系統，不良反應持續時間較長，采用醫療干預后也不能完全恢復，甚至可危及生命安全。4）死亡。

2 結果

2.1 性別及年齡分布

268例患者中男性145例（54.1%），女性123例（45.9%）；平均年齡（63.4±9.6）歲，年齡分布以60歲以上患者多見，男性與女性比例分別為61.3%與61.0%。患者年齡及性別分布詳見表1。

表1 谷紅注射液所致不良反應患者的年齡及性別分布Tab 1 Age and gender distribution of patients with ADR induced by safflower and aceglutamide injection

2.2 基礎疾病

患者基礎疾病以腦梗死最為常見，累計76例（28.4%），其次為冠心病（51例，19.0%），詳見表2。

2.3 不良反應發生時間及分級

268例患者中229例（85.4%）為輕度不良反應，39例（14.6%）為中重度不良反應。中重度ADR主要發生于注射后2 h內（89.7%），輕度ADR主要發生于注射后24 h內（78.8%）。具體見表3。其中2例重度ADR患者在輸注后短期出現心悸、出汗、雙眼腫脹、鼻塞及面部充血，立即停止輸液并給予地塞米松10 mg靜脈注射，急測血壓分別為155/92 mm Hg與163/96 mm Hg，給予上述處理后患者心悸及出汗癥狀逐步消失，面部及眼瞼水腫仍然顯著，且在當天均出現了皮膚瘙癢及皮疹，再次給予地塞米松5 mg靜脈注射、口服西替利嗪后好轉。

表3 不良反應發生時間Tab 3 Time of ADR occurrence

2.4 ADR累及系統/器官分布

ADR累及的系統/器官以皮膚及附件最為常見（26.5%），其次為呼吸系統（23.9%）與心血管系統（19.8%），詳見表4。

表4 ADR累及系統/器官分布Tab 4 Distribution of systems/organs involved in ADR

2.5 ADR轉歸

268例發生ADR的患者未見患者因不良反應死亡，其中165例（61.6%）痊愈，103例（38.4%）好轉。8例（3.0%）導致基礎疾病加重，5例（1.9%）導致病程延長。

2.6 中重度ADR發生影響因素

以是否發生中重度ADR為因變量，將患者一般信息、基礎疾病、不良反應臨床表現、既往史作為因變量納入多因素條件Logistic回歸，采用逐步回歸向前法納入變量，結果顯示高齡、藥物過敏史是患者發生中重度不良反應的獨立危險因素。結果見表5。

表5 中重度不良反應發生Logistic回歸分析Tab 5 Logistic regression analysis of moderate-severe adverse reactions

3 討論

谷紅注射液具有抗凝、抗血栓、抗自由基形成、改善微循環及降低膽固醇等藥理作用。此外，谷紅注射液也可顯著降低血液黏滯度，作用機制可能與紅細胞聚集抑制效果相關。研究[5]顯示，谷紅注射液可顯著降低血小板計數，對抗二磷酸腺苷引起的血小板聚集，促進纖維蛋白溶解，改善腦循環并增加血流量，進而促進病變位置功能恢復。谷紅注射液在心血管疾病臨床治療中得到較為廣泛的應用。但谷紅注射液中多含有酶、皂苷、鞣質、角質蛋白等大分子物質，上述物質可作為抗原，與血清蛋白結合后具有較高的致敏活性，導致變態反應的發生[6]。

3.1 谷紅注射液所致不良反應發生的臨床特征及機制

不同級別ADR的發生時間均主要集中于注射本品2 h內，且中重度發生時間相對更短。崔亮等[7]的研究顯示，谷紅注射液所致ADR患者ADR發生于注射2 h內的比例為72.34%，與本次研究具有一致性。提示應加強注射2 h內患者評估與監測，盡早發現不良反應并及時處理，以減少不良反應的進展并降低ADR分級。不良反應累及系統/器官分析結果顯示，ADR可導致多器官系統受累，但均以輕度不良反應常見，多數可不經過醫療干預自行好轉。皮膚及附件ADR最為常見，其次為呼吸系統，心血管系統不良反應也相對較高。其中皮膚附件系統反應以皮疹、瘙癢為主；呼吸系統表現主要包括呼吸困難、胸悶、氣短、喉水腫等；心血管系統主要表現為心悸、心慌及潮紅等。谷紅注射液所致上述不良反應的發生可能與如下機制相關：1）紅花苷和紅花黃色素作為抗原、半抗原進入血液，導致過敏反應[8-9]；2）紅花液中鞣質進入機體，與血漿蛋白氨基締合為大分子復合物，導致變態反應[10]。

3.2 中重度不良反應發生的影響因素及預后

本研究結果顯示，谷紅注射液所致不良反應的發生主要集中于中老年人群，且Logistic回歸分析顯示中重度不良反應發生風險隨年齡上升而升高。分析其原因可能與如下兩個方面有關：1）谷紅注射液主要應用于心血管疾病與腦血管疾病，主要發生于中老年人群；2）中老年患者肝腎功能下降，代謝及排泄功能降低，對藥物的耐受性下降，中重度ADR的發生風險對應上升[11]。上述結果提示在谷紅注射液的使用過程中，應加強對高齡及基礎條件較差患者的關注，保障老年患者用藥安全，減少ADR導致的病程延長與基礎疾病惡化。此外，藥物過敏史是中重度ADR發生的獨立影響因素，提示臨床在進行谷紅注射液使用時，應加強對高齡、有藥物過敏史患者的關注，加強病史采集，盡早發現與干預。本次研究結果顯示，谷紅注射液所致不良反應患者預后普遍較好，未見患者因嚴重不良反應發生死亡。但中重度不良反應仍是臨床工作關注的重點，其可加重基礎疾病，延長疾病治療周期。識別中重度不良反應危險因素，進行早期預防是減少不良反應發生、降低不良反應分級的重點。

綜上，谷紅注射液所致不良反應相對較輕，發病人群以中老年患者為主，建議臨床需仔細詢問患者藥物過敏史，同時加強對老年患者的關注，預防中重度不良反應的發生，提升用藥安全性。