針灸治療慢性疲勞綜合征的RCT文獻計量學分析?

朱鳳亞，江泰君，湯莉潔，金 銀，劉正康，吳 曦

(成都中醫(yī)藥大學，成都 610075)

慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome,CFS)是以不明原因引起的慢性疲勞為主要表現，持續(xù)或反復發(fā)作6個月及以上且伴有睡眠障礙、認知功能障礙、頭痛、咽喉痛、淋巴結痛等非特異性癥狀的臨床綜合征[1]。近年來，針灸通過調節(jié)人體臟腑功能治療CFS取得一定療效。本文基于國內大量的臨床試驗，利用文獻計量學方法進行數據挖掘，對其結果進行定量分析，進一步探討針灸治療CFS的文獻特征和研究現狀，以期建立標準化、規(guī)范化的針灸治療范式。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與方法

通過計算機和人工篩查相結合的方法，檢索中國醫(yī)學生物文獻數據庫、中國知網、維普數據庫、萬方數據庫以針灸為主治療慢性疲勞綜合征的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，檢索時間為2008年1月至2018年12月，檢索內容包括疾病限定為慢性疲勞綜合征,治療方法包括針刺、針灸、電針、溫針灸、耳針、腹針、毫針、皮膚針、頭針等，研究結果包括臨床研究、療效觀察和對照研究等。

1.2 納入與排除標準

納入標準：慢性疲勞綜合征相關的RCT文獻；文獻發(fā)表時間限定為2008年1月至2018年12月；治療方法為針刺、針灸或以針灸為主。排除標準：期刊中重復出現的文獻；非RCT研究，包括動物實驗、臨床非隨機對照試驗、回顧性分析、綜述、系統評價、心得體會、名家經驗等。

1.3 數據篩選

由2名文獻檢索員按照限定條件分別對四大數據庫進行檢索，通過文獻標題及摘要進行快速篩選，進一步獲取全文后根據設定的納排標準再次篩查，意見不統一者由第三方仲裁決定，最后對所有納入的文獻按照不同年份進行整合。

1.4 數據提取與分析

由4名文獻錄入者按照事先建立的信息提取表進行數據提取。提取信息主要包括文獻基本特征(發(fā)表年份、分布省市、第一作者單位、期刊分布、基金資助等)、文獻研究方式(隨機、對照、盲法)、文獻研究內容(診斷標準、納入標準、排除標準、基線分析、樣本量、辨證分型、腧穴使用、干預措施、療效指標、依從性和安全性評價、隨訪情況等)，提取內容交叉核對以確保信息的準確性，最后采用文獻計量學方法對提取的內容進行統計分析。

2 結果

2.1 文獻基本特征

2.1.1 發(fā)表年份 圖1示，經嚴格篩選后共納入RCT文獻118篇，包含期刊85篇，學位論文33篇。其中2008年9篇，2009年12篇，2010年17篇，2011年10篇，2012年10篇，2013年10篇，2014年12篇，2015年7篇，2016年16篇，2017年9篇，2018年6篇。

圖1 各年份文獻發(fā)表情況

2.1.2 分布省市 圖2示，文獻發(fā)布來源覆蓋26個省市，其中排名前10名的省市分別為廣東省28篇，四川省10篇，黑龍江省9篇，北京市8篇，湖南省6篇，江蘇省6篇，浙江省5篇，遼寧省5篇，河北省5篇，甘肅省5篇。

圖2 各省份文獻發(fā)表情況

2.1.3 第一作者單位 表1示，第一作者單位主要隸屬于各大醫(yī)院(50篇)、各大院校(48篇)及其附屬醫(yī)院(20篇)，其中包括14個中醫(yī)院校，發(fā)表文獻前五的中醫(yī)院校包括廣州中醫(yī)藥大學(15篇)、成都中醫(yī)藥大學(8篇)、黑龍江中醫(yī)藥大學(8篇)、湖南中醫(yī)藥大學(5篇)、廣西中醫(yī)藥大學(3篇)。

表1 各中醫(yī)院校文獻發(fā)表量比較

2.1.4 期刊分布 表2示，所納文獻分別發(fā)表在60個不同期刊上，其中《北京大學核心期刊目錄》(2018年版)收錄期刊僅12篇，文獻發(fā)表量達2篇及以上的期刊分別有上海針灸雜志(7篇)、中國針灸(6篇)、內蒙古中醫(yī)藥(5篇)、針灸臨床雜志(4篇)、按摩與康復醫(yī)學(3篇)、中醫(yī)藥導報(3篇)、中國臨床研究(3篇)、新中醫(yī)(2篇)。

表2 載文量2篇及以上期刊分布比較

2.1.5 基金資助 在118篇文獻中，獲科研項目基金資助的有19篇，2008年3篇，2009年2篇，2010年3篇，2011年2篇，2014年2篇，2018年4篇，共涉及基金19種，其中國家中醫(yī)藥管理局資助項目5篇，國家自然科學基金資助項目4篇，省部級(直轄市、自治區(qū))15篇，市級(自治州)2篇，院級3篇。

2.2 文獻研究方式

表3示，所有文獻均采用對照研究，其中僅有9篇文獻具體說明盲法的選擇，8篇采用單盲法，1篇采用雙盲法。此外，有10篇文獻未提及如何進行隨機化分組；45篇文獻僅提及“隨機”二字，但未說明隨機方式，63篇文獻明確提到隨機方式。

表3 所納文獻隨機方式及文獻量比較

2.3 文獻研究內容

2.3.1 診斷、納入與排除標準 在118篇文獻中，115篇有明確的診斷標準，90篇有詳細的納入標準，98篇提及排除標準。絕大部分文獻均采用1994年美國疾病控制中心修訂的診斷標準(1994-CDC)，部分文獻聯合使用中醫(yī)相關診斷標準，共涉及診斷標準達11種(見表4)。

表4 所納文獻診斷標準及文獻量比較

2.3.2 樣本量評估 所有文獻納入的樣本量均在30例及以上，其中有99篇樣本量介于30～100例之間，有19篇樣本量超過100例，最小樣本量30例，最大樣本量279例。然而僅有2篇文獻在內容中注明了樣本量估算方法。

2.3.3 辨證分型 納入的118篇RCT文獻中，僅有38篇有明確的辨證分型，其中包括對單一證型進行臨床研究的文獻，共涉及32種證型，總使用頻次86次。使用頻次最高的前5種證型分別為心脾兩虛型(14次)、肝郁氣滯型(12次)、脾腎兩虛型(8次)、肺腎氣虛型(7次)、肝郁脾虛型(5次)。

2.3.4 腧穴使用情況 表5示，通過文獻計量學統計結果顯示，118篇RCT文獻使用腧穴頻次達1074次，主要集中在十四經脈上，居前十的經脈依次為足太陽膀胱經(233次)、任脈(123次)、足陽明胃經(91次)、督脈(68次)、足太陰脾經(65次)、足厥陰肝經(33次)、手少陰心經(30次)、手陽明大腸經(24次)、手厥陰心包經(23次)、足少陰腎經(22次)。此外，使用頻次超過20次的腧穴有16個。

表5 主要腧穴使用頻次比較

2.3.5 干預措施分析 表6示，74篇文獻主要以傳統針刺為主要干預措施與其他方法對照，如安慰針刺、假針刺、推拿按摩、拔罐、中藥湯劑、穴位注射、口服藥物、物理療法等，中藥湯劑包括補陽還五湯、歸脾湯、升陽湯、清暑益氣湯、柴胡加龍骨牡蠣湯，穴位注射包括生脈注射液、葡萄糖注射液，口服藥物治療包括谷維素片、口氫化可的松片、潑尼松片、刺五加片、六味地黃丸、天王補心丹、逍遙丸；11篇文獻采用溫針灸與電針或藥物對照，藥物有口服歸脾丸、右歸丸、氫化可的松片等，10篇文獻采用電針與常規(guī)針刺、艾灸埋線、中藥湯劑作對比，中藥湯劑包含逍遙丸、酸棗仁湯合甘麥大棗湯等。其余23篇文獻采用其他干預措施與常規(guī)針刺作對照，如腹針(4篇)、頭針(3篇)、整體經絡針刺(2篇)、皮膚針、芒針、耳針、腕踝針、蒙醫(yī)溫針、鄧氏平衡針、毛刺、透刺、燒山火、生物節(jié)律針刺、節(jié)氣針刺、熱補涼瀉針刺、樞經滯針療法、通元針刺療法。

表6 所納文獻干預措施分布及文獻量比較

2.3.6 療效指標分析 療效判定絕大部分采用臨床有效率和量表來評估，有70篇文獻采用《國外醫(yī)學·中醫(yī)中藥分冊》判定標準進行療效評估，其他使用的判定標準包括《中藥新藥臨床研究指導原則》13篇，《中醫(yī)診治慢性疲勞綜合征的療效標準探討》5篇，《中醫(yī)病證診斷療效標準》2篇，《中醫(yī)內科疾病診療常規(guī)》1篇，根據臨床癥狀和體征改善情況自擬療效標準1篇。此外，超過20篇文獻對患者使用了疲勞量表-14(FS-14)進行疲勞評定，其次運用較多的量表有疲勞評定量表(FAI)、BELL氏CFS積分表、疲勞嚴重度量表(FSS)、視覺模擬評分表(VAS)、焦慮自評量表(SAS)、健康調查簡表(SF-36)等。

2.3.7 依從性和安全性評價 4篇文獻記錄了不良事件的發(fā)生，3篇文獻對病例中止原因做了說明，5篇文獻注明了中止原因和脫落情況，1篇文獻注明了中止原因和不良事件，1篇文獻注明了脫落原因和不良事件，其余文獻均未對依從性和安全性做相關表述。

2.3.8 基線、隨訪情況 本次分析文獻中有11篇文獻未提及基線情況，其余107篇均進行了基線分析，但部分文獻僅簡單描述男女比、性別比等內容，無詳細的基線數據統計結果，此外所有文獻均未提及隨訪情況。

3 討論

從文獻基本特征看，針灸治療CFS相關的RCT研究在2010年和2016年發(fā)表量最多，其余年份相對均勻；發(fā)布年份以廣東省為首，中醫(yī)院校中又以廣州中醫(yī)藥大學發(fā)表量最多。然而數據顯示，文獻發(fā)表質量不高且基金資助與論文的發(fā)表量和發(fā)表質量密切相關。從文獻研究主體內容看，針灸治療CFS的RCT研究，其對照方法雜亂且大部分文獻并未說明具體的隨機方式和盲法的實施，也沒有具體的樣本量估算方法，這可能影響試驗的可靠性，增加試驗結果的偏倚風險。從納入的文獻來看，辨證分型復雜多樣，診斷標準、納入標準、排除標準均沒有統一性，特別是診斷標準的不規(guī)范性，不利于臨床標準化治療的建立，其結果不利于指導臨床實踐。此外，文獻對依從性和安全性評價以及隨訪情況描述甚少，缺少相關資料的記錄，降低了研究結果的可信度，不利于臨床結果的推廣運用。因此，建立規(guī)范化的研究體系，更有利于提高RCT研究結果的真實性和可靠性。譬如確定統一化的診斷標準、納入標準、排除標準，做好基線分析和樣本量估算，在辨證分型和腧穴選擇上規(guī)范化，做好研究過程中安全性和依從性、不良事件及隨訪情況的記錄。

由于CFS病因病機尚未明確，故CFS的大多數現有診斷標準是通過專家共識所制定的。目前，國際有5種公認的診斷標準，包括1994年Fukuda等[1]制定的CFS病例定義；2003年Carruthers等[2]制定的加拿大ME/CFS共識標準；2007年NICE[3]發(fā)布的CFS/ME臨床指南；2010年Jason等[4]修訂的加拿大ME/CFS臨床病例定義；2011年Carruthers等[5]發(fā)表的ME國際共識標準。不同標準極大地影響了診斷的異質性，太多混淆因素導致臨床研究的真實性和臨床醫(yī)生診斷的不可靠性。一項系統評價確定了38項關于 CFS現有診斷標準的比較和評估的研究，結果顯示大多數研究都存在嚴重的局限性，且沒有對病例定義的可重復性或可行性進行嚴格評估[6]。基于對目前大量的文獻研究，回顧CFS的癥狀構建及證據評估，2015年CDC重新對CFS定義為全身性運動不耐受疾病(SEID)并提出新的診斷標準[7]，該標準要求CFS患者具備以下3個主要癥狀：①疲勞持續(xù)超過6個月且有明確的開始，但不是持續(xù)過度運動的結果，休息后得不到實質性的緩解，并伴有工作、教育、社交、個人活動能力較發(fā)病前大幅下降或受損；②勞累后不適；③不解乏的睡眠。同時，診斷至少還需要直立不耐受2種表現形式中的1種：認知障礙。此外，CFS可伴隨其他非必要的癥狀，包括①非外傷所致的疼痛，如肌肉痛、無紅腫的關節(jié)痛、頭痛、頸部或腋窩淋巴結疼痛、咽喉痛；②消化系統疾病，如腸易激綜合征；③寒戰(zhàn)、盜汗；④對食物、氣味、化學品或噪音過度敏感。最后，該委員會著重強調應評估CFS癥狀出現的頻率和嚴重程度，如果患者至少有一半時間沒有達到中度、重度或重度以上癥狀，則應質疑CFS的診斷結果，避免誤診。

4 結語

慢性疲勞綜合征在全球的發(fā)病率逐年增加，美國疾病控制中心預測，CFS將成為21世紀人類健康的主要問題之一，也是世界范圍內公共衛(wèi)生領域的難題和熱點問題[8]。CFS是一種嚴重的、慢性的、復雜的多系統疾病，極大地限制了受影響患者的活動。近年來醫(yī)學界發(fā)現，CFS患者并發(fā)慢性廣泛性疼痛、腸易激綜合征和重度抑郁癥的患病率較高，大約有83%的CFS患者至少伴有一種并發(fā)癥[9]。70%的CFS患者患有抑郁癥[10]，且并發(fā)抑郁癥的患者自殺率增加了7倍[11-12]；腸易激綜合征的患病率較正常者高達22%，患代謝綜合征的可能性是正常者的2倍[13]。與其他疾病相比，CFS患者功能活動和健康相關的生活質量評分均顯著低于多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、充血性心力衰竭和心肌梗死患者[14-16]。目前有關CFS的治療方法有認知行為療法、分級運動療法、西藥治療及補充替代療法等綜合性干預措施[17-18]。但從病人的經濟承受能力、治療的耐受性、周期性和推廣性來講，均不是最佳治療方法。證據顯示，針灸治療CFS取得了一定療效[19-21]，但沒有證據解釋CFS明確的病因和發(fā)病機制，相關研究已從神經-內分泌-免疫[22-25]、病毒[26]、氧化應激[27]、代謝紊亂[28-29]等方面入手，探索針灸治療CFS多層面、多靶點、多環(huán)節(jié)的作用機制，但因臨床研究設計和實施操作多不嚴謹，文獻質量不高，至今尚未形成最佳治療CFS的臨床方案，故確立統一化的診斷標準、建立標準化的針灸治療CFS臨床研究范式至關重要。