近5年中醫藥治療肝纖維化的方藥規律分析?

延國威，馬 燕，王曉忠，王 燕，周銘心

(1.新疆醫科大學第四臨床醫學院，烏魯木齊 830000；2.成都市第五人民醫院，成都 611130；3.新疆醫科大學中醫學院，烏魯木齊 830011)

肝纖維化(hepatic fibrosis，HF)是各種慢性肝病共同的病理過程，若未經及時有效的干預，將演變為肝硬化、肝癌等終末期肝病[1-2]，嚴重影響肝病患者的生活質量。西醫抗肝纖維化的基本策略是病因治療，有效地針對病因治療可明顯改善肝病患者的肝纖維化程度，甚至逆轉肝纖維化[3-4]。同時，臨床中許多接受病因治療的患者，即便肝炎癥狀在減輕，病毒學和生化學應答良好，肝纖維化程度卻仍在加重。肝纖維化發生機制復雜，涉及多個方面的調節，而多成分、多靶點的綜合藥理學作用恰是中醫藥防治肝纖維化的特色及優勢。本課題組運用方劑計量學方法[5]，對近5年中藥復方抗肝纖維化組方用藥規律進行研究，現闡述如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

相關文獻來源于中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(Wanfang)、維普網(VIP)，檢索關鍵詞為“肝纖維化”(模糊)，發表時間限定為“2014年1月1日至2018年9月30日”或“2014至2018年”。

1.2 納入標準

納入單純或聯合中醫藥復方(有明確藥物組成)治療肝纖維化的研究。

1.3 排除標準

排除文中僅提供部分藥物組成的研究、同一復方的再次研究、所選方藥與已納入研究的復方藥物組成完全相同或為其構成部分的研究、方藥來源無臨床報道的研究、研究對象合并腫瘤等其他疾病的研究等。

1.4 中藥類別規范化方法

按照《中藥學》[6]進行藥物分類和整理。

1.5 統計學方法

通過Excel2016提取和篩選擬研究目標方藥，主要依據出現的頻次建立數據庫，錄入完畢后運用SPSS23.0行統計描述及聚類分析。

2 結果與分析

2.1 文獻的一般情況

通過檢索策略共計檢出23854條結果(知網9082條，萬方10477條，維普4295條)，根據納入及排除標準，通過逐條閱讀題錄和摘要排除22915條；通過閱讀全文進一步排除874條，得到68篇文獻。通過整理核對68篇文獻數據，僅保留同方異名者1條，最終共納入60篇文獻[7-66](共計納入60方)。

2.2 組方藥物分析

表1示，所納方劑中，最大方16味藥，最小方4味藥，構成藥物共計143味，累計出現571次，其中25味藥物的選取頻率大于10%。圖1示，出現頻率最高的前10味藥物依次是丹參(53.33%)、黃芪(48.33%)、鱉甲(43.33%)、白芍(36.67%)、白術(33.33%)、桃仁(30.00%)、甘草(28.33%)、柴胡(26.67%)、當歸(25.00%)、赤芍(23.33%)。對上述25味高頻藥物進行聚類分析，組方所選藥物可分為三類：健脾理氣類{(((5，11)，21)，29)，[(14，15)，((13，16)，7)]，(17，23)}、活血升陽祛濕類{((1，10)，2)，[((4，22)，8)，(12，25)]}與滋陰軟堅類{(((19，24)，28)，18)，[(6，27)，((3，9)，20)]，26}。

圖1 近5年中藥復方抗肝纖維化高頻藥物聚類樹狀圖

表1 近5年抗肝纖維化中藥復方高頻藥物排序

2.3 組方藥類分析

表2示，所納143味藥物可歸為18種功效類別，其中出現頻率最高的前6類藥物分別為活血化瘀藥(22.24%)、補氣藥(15.24%)、補血藥(7.53%)、補陰藥(7.18%)、清熱解毒藥以及利水滲濕藥(6.67%)。較之既往研究[67]，近5年中藥抗肝纖維化組方仍優選補虛藥(29.95%)、活血化瘀藥、清熱藥(14.78%)以及利水滲濕藥，高頻藥類(利水滲濕藥、清熱藥、理氣藥、活血化瘀藥和補虛藥)占比差異無統計學意義(73.64%vs76.61%)，理氣藥占比明顯降低(3.33%vs13.4%)，補虛藥出現頻率明顯升高(29.95%vs19.2%)。

表2 近5年抗肝纖維化中藥復方藥類排序比較

圖2示，對18種藥類行聚類分析，組方所選藥類可分為四類：解表燥濕藥(((15，18)，13)，9)、清熱解毒藥((11，12)，5)、健脾利濕藥(((2，10)，6)7)與滋陰活血藥{[(16，17)，(3，4)]，((1，14)，8)}。

圖2 近5年抗肝纖維化中藥復方藥類聚類樹狀圖

2.4 地理區域劃分分析[68]

圖3示，所納方劑中，華北地區8方(13.33%)，華東地區9方(15.00%)，華中地區14方(23.33%)，東南地區13方(21.67%)，西南地區8方(13.33%)，西北地區7方(11.67%)，東北地區僅1方(1.67%)。分別對抗肝纖維化復方組方藥類及組方藥物行區劃聚類分析(東北地區1方，來自哈爾濱，代表性較低故不納入統計分析，下同)。圖3A示，在組方所選藥類方面，可分為((((東南，華中)，華北)，華東)，西南)與(西北)兩類，東南地區與華中地區最為相似，西北地區與其他地區存在不同程度差異。圖3B示，在組方所選具體藥物方面，可分為[(西南，東南)，(華中，華北)]與(華東，西北)兩類，西南地區與東南地區最為相似，其次為華中地區與華北地區較為相似，華東地區與西北地區雖不甚相似但與其他地區差異明顯。

圖3 近5年抗肝纖維化中藥復方地理區劃聚類樹狀圖

2.4.1 地理區域劃分組方藥類分析 圖4示，在近5年中醫藥抗肝纖維化組方中：①活血化瘀藥為各地區優選藥類，除華北地區(第2位占19.48%)以外均占用藥比重首位(西北18.92%，華東17.05%，華中25.19%，東南22.31%，西南29.58%)；②除西北地區以外，補氣藥為另一優選藥類(華北20.78%，華東15.91%，華中19.08%，東南16.15%，西南8.45%)；③除西北地區和華北地區以外，祛濕化痰藥(利水滲濕藥+溫里化痰藥+芳香化濕藥+清熱燥濕藥)為又一優選藥類(華東6.82%+5.68%+1.14%+0%，華中9.92%+6.11%+1.53%+2.29%，東南6.15%+4.62%+3.08%+4.62%，西南4.23%+5.63%+2.82%+4.23%)；④西北地區多用之補血藥(16.22%)、補陰藥(10.81%)、清熱涼血藥(9.46%)，占比均明顯高于其他地區，結合本段③④兩條可知，西北地區抗肝纖維化中藥復方組方藥類與其他地區存在較大差異，其更偏重扶正，多用滋陰補血藥，補氣藥、祛濕化痰藥占比較少；⑤華中地區與東南地區優選藥類占比基本相似，華中地區稍偏重溫中利濕，東南地區稍偏重清熱燥濕；⑥西南地區與東南地區特用清熱瀉火藥，而西南地區并未用及消食藥和收澀藥，同時其解表藥的占比高達8.45%；⑦華北地區未選用消食藥及清熱燥濕藥；⑧華東地區多用解表藥占比6.82%，未選用平肝息風藥和清熱燥濕藥。

圖4 近5年抗肝纖維化中藥復方區劃藥類累計頻次分布

圖5示，近5年中醫藥抗肝纖維化組方特點為，東南地區(扶正祛濕、溫里化痰、清熱消癥)；華中地區(扶正化瘀、清熱利濕、溫里化痰)；華北地區(扶正化瘀、清熱涼血、理氣祛濕)；華東地區(扶正祛邪、清熱暢中、涼血消癥、活血祛濕)；西南地區[((扶正化瘀、清熱利濕)，祛濕解表)，(行氣利水，溫里化痰)]；西北地區[(健脾利濕，扶正化瘀)，(滋陰養血，行氣寬中)]。

圖5 近5年抗纖維化中藥復方區劃藥類聚類樹狀圖

2.4.2 地理區域劃分組方藥物分析 表3示，在近5年中醫藥抗肝纖維化組方中：①各地區優選藥物為丹參、黃芪、當歸、鱉甲、桃仁等；②白芍較赤芍優選，以西北(71.43%)、華東(62.5%)為著，而華中地區芍藥(白芍+赤芍)占比較低；③華東地區偏愛柴胡(75.00%)，西北地區(57.14%)亦多嘗驗；④中東部4區善用白術，西部2區較之頗寡；⑤南北用藥因地有異，北方喜活血養血兼以利濕佐伍破氣之品，南方好解肌清熱、消痰軟堅輔以血肉有情之品；⑥華東、華北區用藥繁奇而不逾矩，有經方發揮亦有新藥新貌，泊來之品始見其效。

表3 近5年中藥抗肝纖維化復方藥物區劃特征比較

3 討論

中醫學素來無肝纖維化的明確病名，依據其臨床表現屬于中醫學“脅痛”“積聚”“肝著”等范疇。張永生[69]認為肝硬化屬于“癥瘕積聚”范疇，肝纖維化作為其初級階段可定義為“微癥積”；張輕舟[70]在其文獻研究中指出，“肝積”與肝纖維化的主要癥狀最為接近，至于治法無外活血化瘀法和扶正補虛法。《四圣心源》云：“積聚者，氣血之凝瘀也。血積為癥，氣積為瘕……癥瘕之病，多見寒熱，以氣血積聚，陽不外達，故內郁發熱……而溯其原本，總原于土，己土不升，則木陷而血積，戊土不降，則金逆而氣聚，中氣健運而金木旋轉，積聚不生，癥瘕弗病也”(其中戊土為胃，己土為脾)[71]，即強調保障全身氣機調暢對癥瘕積聚發生與轉歸的重要影響，而維系脾胃中氣的升降合宜是金木之軸功能正常(即肝升肺降)的基礎，也是防治氣血凝瘀而致癥瘕積聚的重點。

本研究結果顯示，近5年中藥復方抗肝纖維化組方的核心治則仍為扶正化瘀祛邪(其中祛除瘀、濕、熱等邪是根本目的，以祛瘀為主；扶助正氣是祛邪的必要條件及主要手段，以健運中焦氣機為要)，組方特點為以補為主、攻補兼施，配伍的基本結構可概括為健中益氣、養血活血、清熱祛濕。①《臨證指南醫案》載：“肝……體陰用陽，其性剛，主動主升，全賴腎水以涵之，血液以濡之”[72]，這里的“體”指的是肝血和肝陰，“用”指的是肝氣和肝陽，治肝宜“體用同調”，而補肝之“虛”即為和肝之“氣血陰陽”，療肝宜以陰柔之品涵其本，選藥如《溫病條辨》“鱉甲膠通補肝氣而消癥瘕”[73]。《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證》載：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。肝纖維化多影響脾的功能，伴見氣、血、津液運化失常，補脾益氣、健運氣機應貫穿肝纖維化防治的全過程。選藥如《脾胃論》“中焦用白芍藥，則脾中升陽，使肝膽之邪不敢犯也”[74]；②中醫學認為肝為血海。《靈樞·無邪》有“邪在肝，則兩脅中痛，寒中，惡血在內”，惡血即瘀血，如是邪客于肝，治宜活血化瘀；后《醫學發明》亦云：“血者，皆肝之所主，惡血必歸于肝。不問何經之所傷，必留于脅下，蓋肝主血故也”[75]，認為全身瘀血皆藏之于肝，旨在強調活血化瘀法于脅肋病(即肝病)的重要意義。③溫病學派對近現代中醫學臨床實踐影響巨大。魯玉輝等[76]從絡病學理論探討肝纖維化的病因病機，認為“濕熱”是肝纖維化發生發展中的始動因素，久則“化瘀入絡”，強調防治肝纖維化應重視清熱利濕，防止濕熱化瘀入絡。

本課題組認為，肝纖維化屬于慢性遷延性疾病，基礎肝病病程綿長。《素問·評熱病論篇》云：“邪之所湊，其氣必虛。”正氣虧虛當為肝纖維化的病機之首。《諸病源候論》亦有：“虛勞之人，陰陽傷損，血氣凝澀，不能宣通經絡，故積聚于內也”[77],治宜補虛之法或輔以瀉實；而真實世界中，大多數肝纖維化患者一般無臨床癥狀，“緩則治其本”[78]，臨床防治肝纖維宜兼顧“體用同調”，以扶正補虛、健脾通陽為主，切忌單純用活血化瘀、清熱解毒等治標之法耗傷陽氣。

同時本研究發現，近5年抗肝纖維化組方用藥因地有異。《素問·異法方宜論篇》云：“醫之治病也，一病而治各不同，皆愈，何也？岐伯對曰：地勢使然也。”環境因素對人體生理病理變化確有顯著影響。《素問·陰陽應象大論篇》云：“東方生風”“南方生熱”“中央生濕”“西方生燥”“北方生寒”。一是東方即我國現今之華東，中醫學講風性開泄，指風邪侵犯人體易使腠理疏泄開張，故于多風之華東，論治肝纖維化時當著重注意是否兼有頭痛、項背痛、汗出惡風等臨床表現；二是我國地勢西高東低呈階梯狀分布，整體向海洋傾斜。《醫原》載：“西北地高，燥氣勝；東南地卑，濕氣勝”[79]，東南地區濕氣當屬最重；然東方生風，風能勝濕，依本研究結果，東南與華中、川渝相較，差異僅在西南多燥少風，多用勝濕之風藥，而東南與華中多風少燥，多用溫燥之白術；三是現今之西北實古之西而偏北、以西為主，燥而多寒，“寒搏則燥生”[79]，故而多燥；同時西北之燥，燥發無時、非獨秋有，外燥多于內燥[80]，故于西北地區論治肝纖維化當重視參合燥傷陰及寒傷陽而選藥組方；四是北方大略為現今之華北，中醫學講寒性收引凝滯易傷陽氣，指寒邪侵犯人體使氣機收斂、氣血運行不暢，經絡不通、水濕不化、久之濕聚中焦而困脾，故于多寒之華北，論治肝纖維化當更重視溫通經脈、溫化寒濕、調暢氣機。

方劑計量學是從文獻計量學和數理統計學角度，對方劑的選藥范圍、組織配伍等客觀特征加以計量描述，進而行方劑比較、方劑運用和方劑流派的計量分析與探討[5]。本研究首次將方劑計量學方法運用于肝纖維化文獻研究，對近5年肝纖維化文獻中的方劑，從高頻藥物以及配伍藥類方面進行總體分析；并通過地理區域劃分[67]后的組間對比，深入探討不同地區干預肝纖維化中藥復方的組方用藥特色。本研究尚存以下不足：一是排除了大量未明確具體藥物組成的文獻，導致代表性相對不足；二是參照的《中藥學》[6]并非肝纖維化臨證用藥分類標準，或與藥物臨證實際功用相左,準確性欠佳；三是未對方劑之間相同藥物不同劑量差異進行分析，結論客觀性有待進一步提高。