左旋氨氯地平單藥治療原發性高血壓療效的系統評價*

楊 甜，蔡旭陽，蔣學華，吳 斌，徐

（1. 四川大學華西藥學院，四川 成都 610041； 2. 四川大學華西醫院臨床藥學部，四川 成都 610041）

慢性非傳染性疾病（簡稱慢性病）已成為影響我國 乃至全球居民健康的重大公共衛生問題[1]，高血壓是患病率較高的慢性病之一，也是心腦血管病重要的危險因素，給家庭和國家造成了沉重負擔。研究顯示，降血壓藥物中鈣通道阻滯劑（CCB）的使用率高達54.3%[2-3]。左旋氨氯地平（LA）是我國擁有獨立知識產權的抗高血壓藥物，于1999 年獲得全球上市，屬于國家1.3 類創新藥，與第一代CCB（如硝苯地平）相比，具有生物半衰期長、降壓平穩等優點[4]。目前，已有大量臨床研究探討LA 的療效及安全性，但單個研究的樣本量有限，論證強度受限。也有研究者采用系統評價方法對LA 進行評價，如與氨氯地平[5-6]或其他降壓方案[7-8]比較，但這些研究納入文獻有限，且未將LA 與各類降壓藥物進行系統比較。本研究中擬通過循證藥學方法，評價LA 單藥方案臨床應用的有效性，以期為左旋氨氯地平的臨床合理使用提供更全面的參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

研究類型：國內外公開發表的隨機對照試驗（RCTs），語種限定為中文和英文。

研究對象：確診的原發性高血壓患者，診斷標準為在未用抗高血壓藥的情況下，非同日3 次測量，收縮壓（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒張壓（DBP≥90 mmHg，可診斷為高血壓。患者既往有高血壓史，目前正在服用抗高血壓藥，血壓雖低于140/90 mmHg，也診斷為高血壓[1]。

干預措施：LA 單藥治療。試驗組患者給予LA；對照組患者使用其他一線抗高血壓藥物，如其他CCB、血管緊張素轉化酶抑制藥（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）、β 受體拮抗藥（β-B）、利尿劑等。排除僅有1個RCTs 報告的干預措施。

結局指標[9]：SBP 降低值，DBP 降低值。判斷標準分為，顯效，DBP 下降≥10 mmHg 且降至正常或下降＞20 mmHg；有效，DBP 下降＜10 mmHg，但已降至正常或下降10 ～19 mmHg，或收縮壓下降≥30 mmHg；無效，血壓下降未達上述標準。以前兩者合計為總有效。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Ovid Medline，Ovid Embase，Cochrane library，CNKI，CBM，VIP，Wanfang data 數據庫，檢索時限均從自建庫至2017 年11 月20 日。中文檢索詞包括“高血壓”“左旋氨氯地平”“隨機”等；英文檢索詞包括“levamlodipine”“hypertension”“random*”等。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。

1.3 文獻篩選及資料提取

剔除重復文獻，閱讀標題和摘要進行初篩，排除不相關的文獻后進一步閱讀全文復篩。文獻篩選和數據提取均由2 位研究人員背對背獨立進行，并交叉核對結果。

提取納入研究的以下數據：基本信息，包括作者、文章的發表年份等；研究對象的基本特征，包括試驗組和對照組的樣本量、年齡、性別分布、干預措施（給藥劑量、給藥途徑、給藥頻次）等；偏倚信息（隨機方法、數據完整性、選擇性數據報告、盲法、分配隱藏等）；結局指標（SBP 降低值、DBP 降低值、總有效率）。

1.4 納入研究的偏倚風險評估

參考Cochrane 系統評價員手冊推薦條目評價。

1.5 統計學處理

采用RevMan5.3 軟件進行Meta 分析。連續性變量資料SBP 與DBP 降低值使用標準均數差（MD）及95%的可信區間（CI）為效應分析統計量；二分類變量資料有效率使用相對危險度（RR）及95%CI為效應分析統計量。統計學異質性采用χ2檢驗，并參考I2評估異質性大小。若無統計學異質性，即P ＞0.10，采用固定效應模型進行分析；若有統計學異質性，則采用隨機效應模型進行分析，必要時進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與質量評價

基于檢索策略初篩3 168 篇，去除重復文獻后得到1 257 篇相關文獻，閱讀文章標題和摘要后排除836 篇，閱讀全文復篩后排除300 篇，最終納入121 個RCTs，共13 785 例受試者，試驗組6 905 例，對照組6 880 例。82項研究報道了血壓降低值，115 項研究報道了總有效率。根據對照分組，納入研究中91 個RCTs 與其他CCB比較，20 個RCTs 與ARB 比較，12 個RCTs 與ACEI 比較，2 個RCTs 與利尿劑比較。20 個RCTs（16.53%）報道了隨機方法；8 個RCTs（6.61%）提及有受試者中斷治療、退出或失訪；5 個RCTs（4.13%）采用了盲法（3 個單盲，2 個雙盲）；納入研究的分配隱藏均不清楚。

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 LA 對比其他CCB

血壓降低值：共55 個研究（試驗組3 267 例，對照組3 260 例），結果見表1。可見，LA 降低SBP 和DBP 的效 果 優 于 氨 氯 地 平（27 個RCTs）、硝 苯 地 平（21 個RCTs）、非洛地平（7 個RCTs），差異有統計學意義。對氨氯地平、硝苯地平分別進行敏感性分析，去除高血壓分級分期差異大的研究[10-16]，差異有統計學意義，結果穩定。

總有效率：共91 個研究（試驗組5 325 例，對照組5 291 例），結果見表2。可見，LA 總有效率優于硝苯地平（56 個RCTs）、氨氯地平（28 個RCTs）、非洛地平（5 個RCTs）、尼群地平（2 個RCTs），差異有統計學意義。

2.2.2 LA 對比ARB

血壓降低值：共20 個研究（試驗組993 例，對照組987 例），結果見表1。可見，LA 降低SBP 的效果優于坎地沙坦（2 個RCTs），差異有統計學意義。與氯沙坦（5 個RCTs）、替米沙坦（5 個RCTs）、厄貝沙坦（3 個RCTs）、纈沙坦（5 個RCTs）比較，差異均無統計學意義；降低DBP的效果與對照組（氯沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、坎地沙坦）相比，差異無統計學意義。對氯沙坦、厄貝沙坦組分別進行敏感性分析，去除高血壓分級分期差異大的研究[17-20]，差異無統計學意義，結果穩定。

總有效率：共10 個研究（試驗組541 例，對照組540 例），結果見表2。可見，LA 總有效率與對照組（氯沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、坎地沙坦）相比，差異無統計學意義。

2.2.3 LA 對比ACEI

血壓降低值：共5 個研究（試驗組409 例，對照組400 例），結果見表1。可見，LA 降低SBP 和DBP 效果與貝那普利差異無統計學意義。對貝那普利進行敏感性分析，去除高血壓分級分期差異大的研究[21-23]，差異無統計學意義，結果穩定。

總有效率：共12 個研究（試驗組525 例，對照組497 例），結果見表2。可見，LA 總有效率優于依那普利（3 個RCTs）、咪達普利（2 個RCTs），差異有統計學意義；與貝那普利（5 個RCTs）、卡托普利（2 個RCTs）差異無統計學意義。

2.2.4 LA 對比利尿劑

血壓降低值：共2 個研究（試驗組178 例，對照組206 例），結果見表1。可見，LA 降低SBP 和DBP 效果優于吲達帕胺組，差異有統計學意義。

總有效率：共2 個研究（試驗組178 例，對照組206例），結果見表2。可見，LA 總有效率與吲達帕胺組的比較，差異無統計學意義。

表1 SBP 和DBP 降低值的Meta 分析結果

表2 總有效率的Meta 分析結果

3 討論

本研究結果顯示，LA 單藥降低SBP、DBP 及總有效率的療效均優于氨氯地平、硝苯地平、非洛地平。在降低SBP 方面，LA 優于坎地沙坦，但不及比索洛爾、美托洛爾；在降低DBP 方面，LA 優于拉西地平、依那普利、卡托普利，但不及貝那普利、比索洛爾、比索洛爾；在總有效率方面，LA 優于依那普利、咪達普利，但不及美托洛爾。因以上對照納入的研究數量有限，結論需謹慎對待。

文獻[5]（納入8 個RCTs）和文獻[6]（納入20 個RCTs）的研究結果顯示，LA 療效優于氨氯地平，與本研究結論一致，但本研究中納入了更多RCTs，增加了樣本量，提高了合并結果的效度。易洪剛等[8]（納入17 個RCTs）研究結果顯示，LA 療效優于吲達帕胺，其余各亞組差異均無統計學意義，但大多顯示出左旋氨氯地平優于對照組，與本研究結論一致，但本研究中比較了更多的亞組，且增加了近10 年的RCTs。柴文靜等[7]（納入44個RCTs 和CCTs）的研究結果顯示，與其他藥物相比（包括ACEI 類、其他CCB 類、利尿劑），馬來酸左旋氨氯地平降壓效率更高，但該研究每種對照只納入了1 項RCTs，證據質量有限，本研究中進行了更完善的亞組分析，結果顯示，LA 降壓效果優于氨氯地平、硝苯地平、非洛地平，與其他降壓藥相比，療效尚需進一步研究驗證。但本研究中也存在一定局限性，首先部分對照組藥物納入的文獻數量較少，結果有待進一步證實；其次，納入研究多為中文文獻，部分文獻報道欠詳細，方法學質量不高，故部分比較組研究間存在較大異質性，本研究中采用亞組分析和敏感性分析核驗了分析結果的穩定性。

建議今后左旋氨氯地平臨床研究更多以相對結果尚需進一步證實的藥物為對照，嚴格遵循CONSORT 標準設計方案，同時提高試驗結果研究報告質量，進一步為左旋氨氯地平的臨床合理使用提供參考。