鹽酸氨溴索聯合潑尼松治療特發性肺間質纖維化急性加重期臨床研究*

沈 莉，張 莉△，徐昌華

（1. 湖北醫藥學院附屬隨州醫院，湖北 隨州 441300； 2. 湖北省武漢市中心醫院，湖北 武漢 430010）

特發性肺間質纖維化（IPF）與普通間質性肺炎具有相似的臨床表現、組織病理學及影像學特征，好發于中老年人群，患者病情持續惡化，最終因觸發呼吸衰竭而致死，其中位生存期為2.5 ～3.5 年[1]。IPF 患者易出現反復急性加重，病情兇險，病死率急劇上升[2]，預后相對較差。目前，臨床多將在排除感染的前提下應用大劑量糖皮質激素進行沖擊治療作為首選藥物方案[3]。糖皮質激素可充分調節免疫功能，并抑制炎性反應，但無法迅速改善氣道環境[4]，病情改善程度有限。本研究中探討了鹽酸氨溴索聯合糖皮質激素治療IPF 急性加重期的臨床療效?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：臨床癥狀與影像學征象均符合IPF 相關診斷標準[5]；近30 d 內出現無法解釋的呼吸困難持續加重，肺功能急劇惡化；氣道分泌物及支氣管肺泡灌洗液病原學檢測陰性；年齡18 ～80 歲；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者自愿簽署知情同意書。

排除標準：診斷為自身免疫性疾病引起的肺間質纖維化；懷疑左心功能衰竭、肺血栓栓塞癥及其他原因引起的急性肺損傷；伴有支氣管擴張、肺結核或肺癌；合并骨質疏松癥、腦血管疾病、甲狀腺疾病、消化性潰瘍或凝血、肝腎功能異常；對本研究中擬用藥物有過敏史或近3 個月內有相關藥物應用史；存在認知、溝通障礙而無法確保治療依從性。

病例選擇與分組：選取醫院2015 年10 月至2018 年9 月收治的IPF 急性加重期患者76 例，按隨機數字表法分為聯合組和對照組，各38 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=38）

1.2 方法

兩組患者入院后均接受常規機械通氣、輸氧、抗凝血、糾正水電解質等基礎干預措施，并給予醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規格為每片5 mg）0.5 mg/（kg·d），分多次服用，每次劑量不超過10 mg，持續服用1 個月后減至0.25 mg/（kg·d），再服用1 個月后減至0.125 mg / （kg·d），并維持1 個月。聯合組患者在此基礎上加用鹽酸氨溴索片（北京太洋藥業有限公司，國藥準字H20010483，規格為每片30 mg），每次30 mg，每日3 次。兩組均持續治療3 個月。

1.3 觀察指標

治療前后采用肺功能測試儀（PMD Healthcare），測量患者肺功能指標[最大通氣量（MVV）、第1 秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、一氧化碳彌散量（DLCO）]；穿刺并采集患者橈動脈血樣，采用全自動血氣分析儀（MEDICA 公司）測量動脈血氣指標[血氧分壓（PaO2）、血二氧化碳分壓（PaCO2）、血酸堿度（pH）]；在平直路面實施6 min 步行試驗，準確把握胸痛、下肢痙攣、不能耐受的呼吸困難等試驗終止指征，記錄患者6 min 步行距離（6MWD）；參照IPF 患者報告臨床結局（IPF-PRO）評估患者生活質量[6]，分別從咳嗽、咳痰、呼吸短促、肺外表現、活動評分、影響評分等38 個條目進行評價，多數條目判斷有無出現計為0 ～1 分，部分條目根據嚴重程度計為0 ～2 分或0 ～3 分，量表最高總分為48 分，分數越高提示生活質量越差。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，組間比較根據理論頻數所處范圍選用Pearson χ2檢驗、連續校正χ2檢驗或Fisher 精確概率檢驗；計量資料經由Shapiro-Wilk 正態性檢驗確認近似服從正態分布，以表示，組間同期比較采用獨立樣本t檢驗，組內不同時間比較采用配對樣本t檢驗。雙側檢驗以α=0.05 為檢驗水準，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表5。治療期間，兩組不良反應均較輕微，消化性潰瘍與肺部感染給予對癥藥物干預后均消除，其余不良反應未予任何處理均自行緩解，兩組不良反應發生率相當（P＞0.05）。

表2 兩組患者肺功能指標比較（±s，n=38）

表2 兩組患者肺功能指標比較（±s，n=38）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表3 及表4 同。

聯合組對照組t 值 P 值治療前62.14±10.22 63.25±10.37 0.470 0.640治療后76.85±13.79*69.04±12.83*2.556 0.013治療前56.37±8.12 56.74±8.26 0.197 0.844治療后78.02±10.84*72.17±9.93*2.453 0.017治療前10.68±3.07 11.21±3.15 0.743 0.460治療后17.91±4.25*15.50±3.89*2.579 0.012 MVV（L/min） FEV1/FVC（%） DLCO[mL/（mmHg·min）]組別

表3 兩組患者血氣指標水平比較（±s，n=38）

表3 兩組患者血氣指標水平比較（±s，n=38）

聯合組對照組t 值 P 值治療前53.28±12.39 54.73±12.87 0.500 0.618治療后71.35±16.84*62.09±15.13*2.521 0.014治療前47.90±9.53 48.36±9.27 0.209 0.835治療后33.58±7.61*38.94±8.38*2.919 0.005治療前7.14±0.09 7.16±0.09 0.969 0.336治療后7.36±0.08*7.31±0.07*2.899 0.005 PaO2（mmHg） PaCO2（mmHg） pH 組別

表4 兩組患者6MWD 及IPF-PRO 評分比較（X±s，n=38）

3 討論

目前，病因學領域并不能準確闡釋IPF 的發病機制，但多認為是炎性反應、不正常損傷修復作用及細胞因子、細胞功能調控失衡等因素共同導致[7]，且由于早期缺乏典型特征，一經確診往往纖維化程度已較高，除開展肺移植術外，病情基本不可逆轉[8]。CHRISTIAN 等[9]報道，IPF 急性加重期患者M2 巨噬細胞表面CD206+標志物表達量顯著增多，外周血自然殺傷（NK）細胞占比也明顯高于其他類型間質性肺炎患者，固有免疫調控失衡機制對增強表達白細胞介素有重要意義。蔡清等[10]研究指出，糖皮質激素能借以糾正輔助性T 細胞（Th）分化異常，減低Th2 及調節性T 細胞（Treg）占比，從而充分抑制炎性反應損害間質結構，但大劑量沖擊治療往往抗炎持續時間較短，改善患者中遠期預后仍需結合其他藥物治療。本研究結果顯示，兩組患者治療后的MVV，FEV1/FVC，DLCO 水平均顯著升高，且聯合組明顯高于對照組，表明潑尼松能通過調節IPF 急性加重期患者的機體免疫功能，減少炎性因子合成與聚集損傷，有助于延緩肺泡、肺間質炎性滲出導致增殖性纖維化的病理生理過程，促進肺功能恢復。

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n=38]

鹽酸氨溴索為溴環己胺醇的鹽酸鹽，屬呼吸科臨床常用祛痰劑，能明顯增強患者支氣管黏膜纖毛運動能力[11]，促使其分泌物排出體外，維持氣道通暢。有研究表明，氨溴索能通過強化肺泡表面活性物質表達活性，對上皮黏膜產生保護機制[12]；協同抗感染與抗氧化藥物，抑制炎性反應及清除自由基效果更佳，且還能更有效抑制病原體定植與增殖作用[13]。本研究結果顯示，聯合組患者在應用潑尼松基礎上加服鹽酸氨溴索后能增強其改善動脈血氣指標作用，提示鹽酸氨溴索能協同糖皮質激素，可減輕IPF 急性加重期患者氣道水腫、狹窄與痙攣，迅速清除痰液，肺泡復張效果良好，從而優化氣體交換效率，對于防治高碳酸血癥及呼吸衰竭有積極意義。

楊再興等[14]研究表明，鹽酸氨溴索可通過提高慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者痰液糖蛋白纖維降解活性，產生強效稀釋作用，減低其黏附能力，加之患者肺部炎性反應受到抑制后痰液生成減少，可形成抗炎-排痰-氣體交換的良性循環，促進肺功能轉歸及日常生活活動能力改善。本研究結果顯示，兩組患者治療后的運動耐量及生活質量均得到顯著改善，聯合組改善效果更理想，且并未增加不良反應發生風險，表明安全性良好。同時，GUPTA[15]認為，鹽酸氨溴索可通過抑制脂質過氧化反應活性，降低谷胱甘肽損耗機制，而有助于增強糖皮質激素藥理作用，但仍需大量臨床試驗加以驗證。

綜上所述，鹽酸氨溴索聯合潑尼松治療IPF 急性加重期療效顯著，可顯著改善患者的肺功能、動脈血氣、運動耐量及生活質量，且安全性良好。參考文獻：

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