呋喹替尼與瑞戈非尼治療轉移性結直腸癌療效與安全性Meta 分析

王長之，龔立雄，陳曉博

（河南省食品藥品評價中心，河南 鄭州 450018）

根據2018 年全球癌癥年報[1]，結直腸癌發病率已成為僅次于肺癌和乳腺癌的第三大癌癥，死亡率高達9.2%，僅次于肺癌（18.4%）。我國每年結直腸癌新發病患者37.6 萬例，約19.1 萬例患者死亡[2]。由于結直腸癌的早期癥狀不明顯，多數患者在臨床確診時已發生轉移，即便接受手術治療，仍有50% ～60%的患者復發、轉移[3]。近年來，在我國上市的新型靶向抗結直腸癌藥物有呋喹替尼和瑞戈非尼，對經奧沙利鉑或伊立替康聯合氟尿嘧啶標準治療失敗后的轉移性結直腸癌（mCRC）效果顯著。瑞戈非尼（拜萬戈）是由拜耳醫藥保健有限公司研發的口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其作用機制是阻斷腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞增殖并調控腫瘤微環境，從而抑制腫瘤的增殖與侵襲，2012 年9 月首次獲得美國食品藥物管理局（FDA）批準上市，2017 年3 月在我國正式上市，用于治療mCRC，2018 年9 月30 日被批準納入我國醫療保險報銷目錄[4]。呋喹替尼（愛優特）為首個由我國獨立自主研發的抗癌新藥，主要通過抑制血管內皮細胞表面的血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）磷酸化及下游信號轉導，從而抑制腫瘤新生血管的形成，最終發揮腫瘤生長抑制效應，2018 年9 月在我國正式上市，用于治療mCRC。呋喹替尼的上市不僅標志著我國藥物研發能力的顯著提升，而且標志著我國腫瘤患者臨床治療“藥少藥貴”的局面將大大改善。上市前的臨床試驗結果顯示，呋喹替尼和瑞戈非尼均可有效延長mCRC 患者的總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）[5-8]。本研究中采用間接比較的方法對兩者治療mCRC 的療效與安全性進行Meta 分析，為臨床治療方案的選擇、國家醫保目錄遴選提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

研究類型：隨機對照試驗（RCT）。研究對象：細胞學或組織學檢查確診的結直腸癌，且已發生轉移；美國東部腫瘤協作組體力狀態評分為0 ～2 分；預計生存時間至少為3 個月，且試驗開始時肝腎功能及造血功能均良好。干預措施：試驗組患者采用呋喹替尼或瑞戈非尼治療，對照組患者給予安慰劑治療。結局指標：有效性指標包括OS、PFS、客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）；安全性指標包括總不良事件發生率、3 級或4 級不良事件發生率。

1.2 文獻排除標準

非隨機雙盲對照試驗，如回顧性研究、綜述、二次研究等文獻；無法獲得完整研究方案、關鍵研究數據的文獻；其他不符合納入標準的文獻。

1.3 文獻檢索、數據提取及質量評價

在中國知網、萬方、維普等中文數據庫和PubMed，Elsevier Science Direct，Embase，Springer 等外文數據庫

中按設定的檢索詞進行檢索。中文檢索詞為“呋喹替尼”“瑞 戈 非 尼”；英 文 檢 索 詞 為“Fruquintinib”“Fruquintinib”。語言限制為漢語或英語，時間為自建庫至2018 年12 月31 日。由2 名研究人員分別獨立進行文獻檢索，并獨立提取相關信息，包括作者、發表年份、樣本量、研究設計、處理方法、結局指標等，如遇爭議則與第三方商議解決。

以Jadad 評分系統對納入文獻進行質量評價，對隨機、隱藏、盲法、退出/失訪4 項進行評分，其中1 ～3 分為低質量文獻，4 ～7 分為高質量文獻。同時對每篇納入研究涉及患者的基線可比性進行評價，文獻報道了試驗組和對照組基線可比為A 級，文獻未報道基線可比性為B 級，文獻報道基線不可比為C 級。

1.4 統計學處理

采用Cochrane Library 發布的最新版RevMan 5.3軟件進行直接數據合并分析，同時采用加拿大藥物和衛生技術局（CADTH）發布的間接Meta 分析軟件（ITC）進行間接比較。效應量分析主要采用風險比（HR）和優勢比（OR）及其95%置信區間（CI）。異質性檢驗采用Q統計量和I2，根據檢驗結果選取固定效應模型分 析（I2＜50% ，P ＞0.1）或隨機效應模型分析（I2＞50%，P ＜0.1）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

在中國知網、萬方、維普等中文數據庫中共檢索到相關文獻194 篇，其中呋喹替尼相關文獻13 篇，瑞戈非尼相關文獻181 篇。在PubMed，Elsevier ScienceDirect，Embase，Springer 等外文數據庫中共檢索到相關文獻1 251 篇，其中呋喹替尼相關文獻102 篇，瑞戈非尼相關文獻1 149 篇。按設定標準，排除文獻1 441 篇，共納入呋喹替尼文獻2 篇[9-10]，瑞戈非尼文獻2 篇[11-12]。納入文獻的基本信息及文獻質量評估情況見表1。

表1 納入文獻的基本信息及Jadad 評分

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 呋喹替尼治療的Meta 分析

符合納入標準的呋喹替尼的RCT 共2 篇[9-10]，共納入患者487 例。其中呋喹替尼組325 例，男193 例，女132 例；安慰劑組162 例，男114 例，女48 例。異質性檢驗結果顯示，各研究在OS，PFS，ORR，DCR 及不良事件總發生率、3 級或4 級不良事件發生率等指標上均無明顯異質性（I2＜50%，P ＞0.1），故選用固定效應模型對各效應量進行合并。合并后顯示，呋喹替尼可顯著提高患者的OS[HR=0.67，95%CI（0.53，0.84），P=0.000 5]，可延長患者的PFS[HR=0.26，95%CI（0.21，0.33），P ＜0.000 01]，可提高患者的DCR[OR=11.01，95%CI（6.64，18.26），P ＜0.000 01]，上述差異均有統計學意義。ORR 合并后雖顯示呋喹替尼可提高患者的ORR[OR=7.82，95%CI（1.02，59.79），P=0.05]，但兩組間差異不顯著。在安全性方面，呋喹替尼組總不良事件發生率[OR=9.78，95%CI（3.44，27.77），P ＜0.000 1]及3 級或4 級以上不良事件發生率[OR=5.60，95%CI（3.62，8.67），P ＜0.000 01]均顯著高于安慰劑組。兩組各項指標合并的Meta 分析森林圖見圖1 A 至F。

圖1 呋喹替尼治療兩組患者療效及安全性比較Meta 分析森林圖

圖2 瑞戈非尼治療兩組患者療效及安全性比較Meta 分析森林圖

2.2.2 瑞戈非尼治療的Meta 分析

符合納入標準的瑞戈非尼的RCT 共2 篇[11-12]，共納入患者964 例。其中瑞戈非尼組641 例，男396 例，女245 例；安慰劑組323 例，男186 例，女137 例。異質性檢驗結果顯示，各個研究在ORR、總不良事件發生率、3 級或4 級不良事件發生率等指標上無明顯異質性（I2＜50%，P ＞0.1），選用固定效應模型對各效應量進行合并；在OS，PFS，DCR 等指標上有異質性（I2＞50%，P ＜0.1），選用隨機效應模型對各效應量進行合并。合并后顯示，瑞戈非尼可顯著提高患者的OS[HR=0.67，95%CI（0.48，0.93），P=0.02]，可延長患者的PFS[HR=0.40，95%CI（0.26，0.63），P ＜0.000 1]，可顯著提高患者的DCR[OR=6.69，95%CI（2.05，21.89），P=0.002]，上述差異均有統計學意義。ORR 合并后顯示瑞戈非尼可提高患者的ORR[OR=3.93，95%CI（0.71，21.65），P=0.12]，但兩組差異不顯著。在安全性方面，瑞戈非尼組總不良事件發生率[OR=13.70，95%CI（3.63，51.73），P=0.000 1]及3 級或4 級以上不良事件發生率[OR=7.23，95%CI（5.08，10.27），P ＜0.000 01]均顯著高于安慰劑組。兩組患者各項指標合并的Meta 分析森林圖見圖2 A 至F。

2.2.3 呋喹替尼和瑞戈非尼治療的間接Meta 分析

采用間接Meta 分析軟件對呋喹替尼和瑞戈非尼治療mCRC 的各項指標進行分析。呋喹替尼組共納入患者325 例，瑞戈非尼組共納入患者641 例。結果顯示，兩組 OS[HR=1，95%CI（0.668，1.496）]、PFS[HR=0.65，95%CI（0.395，1.068）]、ORR[OR=1.99，95%CI（0.14，28.381）]、DCR[OR=1.646，95%CI（0.454，5.964）]、總 不 良 事 件 發 生 率[OR=0.714，95%CI（0.132，3.868）]、3 級或4 級不良事件發生率[OR=0.775，95%CI（0.442，1.357）]比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。

3 討論

晚期結直腸癌的治療目標主要是提高患者的OS，改善其生活質量，靶向化學治療藥物已成為治療的重要選擇。本研究中Meta 分析結果顯示，與安慰劑比較，呋喹替尼和瑞戈非尼均可顯著提高患者的OS，PFS，ORR，DCR；在安全性方面，雖總不良事件發生率、3 級或4 級不良事件發生率高于安慰劑組，但多數可通過減量或停藥得到控制。間接Meta 分析結果顯示，OS 兩者相當，在PFS，ORR，DCR 及總不良事件發生率、3 級或4 級以上不良事件發生率方面，呋喹替尼優于瑞戈非尼，但差異無統計學意義。

本研究中納入研究均為呋喹替尼或瑞戈非尼與安慰劑對比的高質量隨機、雙盲、多中心RCT，在患者性別、年齡、體態功能評分等方面具有基線可比性，研究設計、結局指標等具有較高一致性，減少了可能產生的偏倚，研究結果具有較高的可信度。但由于呋喹替尼和瑞戈非尼上市時間較短，臨床試驗較少，因此本研究中僅納入了4 篇文獻，文獻數量較少，可能會對研究結果有一定影響。同時，由于受研究樣本量等因素影響，瑞戈非尼納入的2 篇RCT 在OS，PFS，DCR 合并時異質性較高，可能會產生選擇偏倚，這也是其異質性較高的主要原因。因此，本研究中借助間接Meta 分析軟件，以安慰劑為中間橋梁，分析了呋喹替尼和瑞戈非尼治療mCRC的臨床有效性和安全性，為患者臨床用藥提供了參考，但由于間接Meta 分析本身的固有缺陷，研究結果尚需要高質量、頭對頭的大樣本臨床試驗予以進一步證實。