SGLT-2抑制劑聯合常規降糖治療對2型糖尿病患者血管內皮功能的影響

史曉荻 魏志杰

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是常見內分泌疾病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是由遺傳、環境及年齡等因素共同作用導致胰島素抵抗(insulin resistance，IR)或分泌不足而引起的糖脂代謝障礙，隨病情進展可發生多器官系統的急慢性并發癥，威脅患者生命安全。其中血管病變是其它并發癥發病基礎，而內皮細胞損傷是血管病變早期的主要表現，被視為動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)和心血管事件始動因子。因此，DM患者控制血糖同時還需積極保護和改善血管內皮功能[1-4]。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose linked transporter-2，SGLT-2)抑制劑是以腎小管SGLT-2為靶點的治療藥物，其降糖效果及安全性已獲得大量研究證實[5]。本研究就SGLT-2抑制劑聯合常規降糖治療對T2DM者血管內皮功能的影響進行分析，為推廣其臨床應用提供參考依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2018年10月駐馬店市中心醫院T2DM患者194例，經醫院倫理委員會批準，采用隨機數字表法均分為觀察組和對照組，各97例。觀察組男性52例、女性45例，年齡29～78歲，平均(53.82±10.26)歲，體質量指數(body mass index，BMI)17.6～34.8 kg/m2，平均(25.19±3.92)kg/m2；對照組男性54例、女性43例，年齡26～79歲，平均(55.03±10.56)歲，BMI 17.4～35.2 kg/m2，平均(25.12±3.49)kg/m2。兩組患者基本資料差異無統計學意義(P>0.05)。

納入標準：①符合T2DM診斷標準，空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)>7.0 mmol/L且糖化血紅蛋白A1c(glycohemoglobin A1c，HbA1c)<9.0%[6]；②年齡18～80歲；③患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。排除標準：①伴甲狀腺功能障礙或其他內分泌疾病；②伴嚴重器官功能不全；③伴嚴重感染、貧血或腫瘤；④妊娠期、哺乳期或備孕期女性；⑤合并DM急性并發癥。退出標準：①因過敏反應、藥物毒副作用或其它原因所致無法耐受者；②依從性差，不按醫囑用藥或加用本研究之外的藥物者；③中途失訪者。

1.2 研究方法 兩組患者均給予二甲雙胍(常州制藥廠有限公司，國藥準字H20054786，0.25 g)口服治療，初始劑量每次0.25 g，每天2～3次，根據療效可逐漸增加劑量至1～1.5 g/d，最高不超過2 g/d，血糖控制不理想者加用甘精胰島素(珠海聯邦制藥股份有限公司，國藥準字S20173001，3 mL∶300 U)皮下注射0.2 U/(kg·d)，每天1次于睡前注射。觀察組在此基礎上加用達格列凈(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H20170119，5 mg)每天早晨口服5 mg。兩組患者治療期間進行飲食管理及合理運動，同時監測血糖水平并密切觀察不良反應發生情況，療程均為12周。

1.3 觀察指標 ①血糖指標：分別于兩組患者治療前后采用德國BIOSEN血糖分析儀檢測FBG和餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2 h PBG)水平，采用HA-8180全自動HbA1c分析儀檢測HbA1c水平。②胰島β細胞功能：采用瑞士Cobas-6000生化儀檢測兩組治療前后空腹胰島素(fasting insulin，FIns)水平，計算穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)及胰島β細胞功能指數(homa islet beta cell function index，HOMA-β)，公式為HOMA-IR=FIns×FBG/22.5，HOMA-β=20×FIns/(FBG-3.5)。③血管內皮功能：采用日本Unex公司UNEXEF38G聲波圖像診斷裝置監測兩組患者治療前后血流介導的內皮舒張功能(flow-mediated dilation，FMD)，采用北京鑫悅琦科貿有限責任公司VBP-9動脈硬化測定儀檢測兩側踝肱指數(ankle brachial index，ABI)及臂踝脈搏傳播速度(brachial ankle pulse wave ve-locity，ba-PWV)，取兩側平均值。同時采集兩組干預前后外周靜脈血5 mL，于4℃條件下以3 000 r/min離心10 min，取上清-70℃保存備用，采用酶聯免疫吸附法檢測血清內皮素(endothelin，ET)水平，采用還原比色分析法檢測血清一氧化氮(nitric oxide，NO)水平，試劑盒均購自美國TPI Ine公司。④安全性評價：治療期間每月復查肝腎功能，隨訪低血糖、感染及胃腸不適等藥物相關不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血糖指標變化 兩組患者均全部完成治療和隨訪。治療后兩組患者FBG、2h PBG及HbA1c水平均降低(P<0.05)，且觀察組FBG和2 h PBG治療前后差值均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖指標變化

注：FBG為空腹血糖，2 h PBG為餐后2 h血糖，HbA1c為糖化血紅蛋白

2.2 兩組患者治療前后胰島β細胞功能變化 治療后，兩組患者空腹胰島素和HOMA-β升高(P<0.05)，HOMA-IR降低(P<0.05)，且觀察組HOMA-IR和HOMA-β治療前后差值均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后血管內皮功能變化 治療后，兩組患者FMD升高(P<0.05)，ABI和ba-PWV降低(P<0.05)，且觀察組FMD、ABI和ba-PWV治療前后差值均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后胰島β細胞功能比較

注：HOMA-IR為胰島素抵抗指數，HOMA-β為胰島β細胞功能功能指數

表3 兩組患者治療前后血管內皮功能變化

注：FMD為血流介導的內皮舒張功能，ABI為踝肱指數，ba-PWV為臂踝脈搏傳播速度

2.4 兩組患者治療前后血清ET和NO水平比較 治療后，兩組患者血清ET水平降低(P<0.05)，NO水平升高(P<0.05)，且觀察組ET和NO治療前后差值均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清ET和NO水平比較

注：ET為內皮素，NO為一氧化氮；與同組治療前相比，*P<0.05；與對照組差值相比，#P<0.05

2.5 兩組患者并發癥發生情況比較 觀察組和對照組不良反應發生率分別為13.40%和9.28%，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者并發癥發生情況比較[例(%)]

注：*采用Fisher確切概率法

3 討論

DM是現階段全球性公共衛生問題，我國是DM高發地區，成人患者數量超過9 000萬，患病率9.7%～11.6%，對DM治療和管理形勢嚴峻[7]。隨著醫學水平發展，DM并發癥的預防和干預逐漸成為臨床關注重點，而現有降糖藥物作用靶點多為胰島素，其療效常隨著患者病情進展和胰島功能衰竭而明顯下降，對DM并發癥的防治效果也較為有限，因此,尋找新的作用靶點和降糖藥物是目前重要研究內容[8]。

SGLT-2抑制劑是一種新型降糖藥物，單獨或聯合治療T2DM均可獲得明顯效果，系統性臨床試驗[9]評估顯示，SGLT-2抑制劑對初診患者和正在或曾經應用降糖藥物或胰島素治療的患者可將HbA1c水平降低0.5%～1.0%，FBG和2h PBG也可明顯降低，顯示出良好療效和安全性。達格列凈是SGLT-2抑制劑代表藥物，具有高活性和高選擇性，半衰期為11.2～16.6 h，口服后2 h達最高血藥濃度且藥代學較為穩定[10]。Rosenstock等[11]對1 186例T2DM患者進行觀察顯示，達格列凈與二甲雙胍聯合治療對血糖控制效果優于兩藥單獨應用。Sands等[12]研究表明，達格列凈聯合胰島素對1型和2型糖尿病患者均可獲得滿意療效。本研究結果顯示,觀察組患者FBG和2 h PBG治療前后差值明顯高于對照組，表明達格列凈與二甲雙胍聯合治療T2DM可獲得更佳療效，這與2種藥物作用靶點和機制均不同關系密切，達格列凈通過抑制近端腎小管Na+-K+-ATP酶對葡萄糖的再吸收來促進葡萄糖經腎臟排出，從而達到降低血糖水平的效果，可有效避免因胰島素敏感性下降導致的降糖作用減退，與二甲雙胍及胰島素聯合應用可提升治療效果[13]。SGLT-2抑制劑降糖作用不依賴于胰島素，可有效減輕胰島β細胞負荷，同時由于機體血糖水平降低，胰島β細胞糖毒性也獲得明顯緩解，故SGLT-2抑制劑治療T2DM對胰島β細胞具有良好保護作用[14]。Brunton等[15]報道顯示，達格列凈單藥或聯合二甲雙胍治療T2DM均可使HOMA-β明顯升高。本研究中，兩組患者治療后空腹胰島素和HOMA-β升高，HOMA-IR降低，且觀察組HOMA-IR和HOMA-β治療前后差值均明顯高于對照組，表明達格列凈有利于保護胰島β細胞功能，延緩T2DM病情進展，可能會對提升糖尿病遠期療效產生積極作用，而兩組患者空腹胰島素水平未見明顯差異則證實達格列凈不增加胰島素分泌。

血管內皮功能損害是DM各種急慢性并發癥基礎病變，目前認為其發生機制包括氧化應激、炎癥反應及糖基終末化產物堆積等，與機體高血糖、血糖波動及IR等均有密切聯系[16]。FMD是血管內皮細胞在藥物或生理等因素刺激下釋放NO而引起的血管舒張，可準確反應血管壁及內皮細胞結構和功能完整性[17]。FMD異常是血管內皮功能損害主要表現，文獻[18]報道其與血管炎癥、動脈粥樣硬化及心血管疾病患者預后均有明顯相關性。本研究中，兩組患者治療后FMD均明顯升高，其原因可能與患者血糖水平降低和胰島β細胞功能改善有關，觀察組FMD明顯高于對照組，提示達格列凈聯合二甲雙胍治療更有利于改善血管內皮功能。同時本研究中，兩組患者治療后ABI和ba-PWV明顯降低，且觀察組ABI和ba-PWV治療前后差值均明顯高于對照組，ABI和ba-PWV均為AS預測指標，其值越大反應血管彈性越差，發生AS和心腦血管事件的風險越高[19]。故本研究結果提示，達格列凈聯合二甲雙胍治療可促進血管內皮功能改善并緩解AS病程，對減少DM并發癥發生和改善預后具有重要意義。但本研究未觀察和討論達格列凈改善血管內皮功能的機制，推測可能與患者血糖控制和胰島功能改善效果更好有關。此外Kanzaki等[20]研究認為，SGLT-2抑制劑可促進尿糖和尿鈉排泄，改善腎臟血流動力學并降低血壓，這可能與達格列凈改善血管內皮功能也具有一定關系，但具體情況尚需后續研究證實。

ET和NO均為血管內皮細胞分泌的血管活性物質，其中ET具有促進血管收縮和血栓形成的作用，其表達水平升高主要為機體缺血缺氧所致，同時還與腎上腺素等細胞因子刺激關系密切，可增加血管劇烈收縮并增加心腦血管疾病發生風險。NO對ET生理效應具有特異性拮抗作用，不僅可通過活化鳥苷酸環化酶而產生血管舒張的效果，同時還有利于穩定溶酶體膜、減輕氧自由基損傷和防止血栓形成[21-22]。本研究中，兩組患者治療后血清ET水平明顯降低，NO水平明顯升高，證實對T2DM患者進行積極干預有利于維持血管內皮功能穩定并降低心腦血管損害發生風險，對改善患者預后具有重要意義，其中觀察組ET和NO治療前后差值均明顯高于對照組，其原因可能與SGLT-2抑制劑聯合治療降糖效果更為顯著，可減少血糖等對血管內皮細胞的不良刺激有關。達格列凈治療T2DM安全性已獲得研究[23]證實，本研究中兩組患者不良反應發生情況未見明顯差異，主要為輕度低血糖和惡心嘔吐等胃腸功能不適，均未影響患者后續治療，觀察組泌尿生殖道感染發生率較高，可能由尿液中葡萄糖含量增加所致，給予抗感染治療后明顯好轉，另外觀察組發生腎小球濾過率下降1例，可能與致密斑Na+濃度增加和管球平衡調節有關，其遠期影響仍有待進一步觀察。

綜上所述，SGLT-2抑制劑聯合常規降糖藥物治療T2DM有利于提升血糖控制效果和改善胰島β細胞功能，同時可促進血管內皮功能改善，對防止并發癥發生具有積極作用，臨床療效和安全性均值得肯定。