門冬氨酸鳥氨酸顆粒治療輕微型肝性腦病的療效觀察

張建立，楊 娟，魏慧娜，王彥戈，辛克北

［暨南大學附屬鄭州醫院（鄭州市第二人民醫院）消化內科，河南 鄭州 450052］

輕微型肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy,MHE）主要是指某些肝硬化患者缺乏臨床癥狀，且常規臨床檢查方法無法察覺，但經精細的智力檢測和/或電生理檢查可以發現神經、智力及精神異常的最輕微的肝性腦病［1］。若MHE不予干預和治療，最終有可能發展為癥狀性肝性腦病（overt hepatic encephalopathy,OHE）［2］，嚴重威脅患者生命健康。門冬氨酸鳥氨酸注射液在治療肝性腦病方面有顯著效果［3］，但口服門冬氨酸鳥氨酸顆粒對肝性腦病的療效仍少見報道，本研究對口服門冬氨酸鳥氨酸顆粒治療輕微型肝性腦病的臨床療效進行觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年6月至2017年8月本院連續就診治療的MHE患者60例。入選標準：年齡為18～70歲；確診肝硬化（病理學或影像學依據）且數字連接試驗（number connection test,NCT）及數字符號試驗（digit symbol test,DST）兩項試驗結果同時符合MHE診斷標準；排除標準：符合1期及1期以上肝性腦病診斷的患者；因文化程度、精神、神經系統疾病等任何原因不能獨立完成NCT和DST的患者；酒精性肝硬化繼續酗酒者；妊娠和哺乳的患者；合并使用其他降氨藥物的患者；伴隨嚴重心、腦、腎疾病者；有嚴重糖尿病并發癥者；研究開始前2周有黑便、嘔血等消化道出血癥狀的患者；已存在電解質紊亂的患者。本研究經鄭州市第二人民院醫學倫理委員會批準，所有研究對象或其家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

按隨機對照原則分為對照組、試驗1組及試驗2組各20例。本次研究對象中男38例，女22例；最大年齡64歲，最小年齡21歲，平均（49.9±4.5）歲；乙型肝炎肝硬化患者41例，丙型肝硬化患者10例，酒精性肝硬化6例，隱源性肝硬化患者2例，原發性膽汁型肝硬化1例。三組患者年齡、性別、治療前的血氨、NCT及DST結果及疾病類型等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。對照組患者給予常規口服肌苷片治療（0.2 g/次，3次/d），在前述口服肌苷片使用的基礎上，實驗組患者加用口服門冬氨酸鳥氨酸顆粒，實驗1組用法為3 g/次，1次/d；實驗2組用法為3 g/次，3次/d。在治療開始前、第3天、第1周、第2周結束時分別抽取患者晨起空腹靜脈血，采用LX20全自動生化分析儀及相應血氨測定酶法試劑盒（Beekman公司生產）對患者的血氨進行測定，并分別進行NCT和DST。

1.3 療效判定標準

①血氨檢測判定：根據治療后血氨的下降程度進行療效判定；②治療試驗判定：NCT判定方法：在試紙上將1～25個數字進行分布，要求患者將1～25大小順序在最短時間內連接起來，若患者出現錯誤，可立即糾正，隨后繼續進行，記錄患者完成時間；DST判定方法：采用韋氏成人智力量表中國版方法，將1～9數字和一串不同對應，要求患者在90 s內寫出數字的相應符號。

1.4 統計學方法

所有觀察數據采用SPSS 18.0統計軟件分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示。組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用LSD-t檢驗，方差不齊采用Dunnett's T3檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

對照組患者治療前后的血氨、NCT及DST結果差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3 d、1周和2周后，實驗1組和實驗2組患者的血氨、NCT及DST與治療前比較均顯著改善（P＜0.05）；治療3 d、1周和2周后，實驗1組和實驗2組血氨、NCT及DST均優于對照組（P＜0.05）；治療3 d和治療1周，實驗2組血氨、NCT及DST均優于實驗1組（P＜0.05）；治療2周后，實驗2組血氨、NCT及DST與實驗1組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組患者不同治療時間血氨、NCT及DST結果比較 （±s）

表1 各組患者不同治療時間血氨、NCT及DST結果比較 （±s）

注：1）與治療前比較，P＞0.05；2）與治療前比較，P＜0.05；3）與對照組比較，P＜0.05；4）與實驗1組比較，P＜0.05；5）與實驗1組比較，P＞0.05。

組別對照組實驗1組實驗2組治療前治療3 d血氨/(μmol/L)160.1±49.7 159.2±48.8 160.8±49.1 NCT/s 88.7±18.5 89.1±17.9 88.9±16.7 DST/個7.1±2.1 7.2±1.9 7.1±2.2血氨/(μmol/L)157.4±45.51)149.7±41.62)3)138.7±40.92)3)4)NCT/s 85.4±19.71)83.2±20.22)3)77.9±20.12)3)4)DST/個7.3±2.31)8.5±1.92)3)10.2±2.82)3)4)DST/個7.4±2.21)11.8±2.52)3)12.0±3.12)3)5)組別對照組實驗1組實驗2組治療1周治療2周血氨/(μmol/L)153.7±42.51)139.8±40.62)3)132.5±39.92)3)4)NCT/s 83.7±20.11)77.5±19.92)3)76.7±9.82)3)4)DST/個7.4±2.11)9.6±2.02)3)11.9±2.82)3)4)血氨/(μmol/L)149.4±39.91)131.4±19.82)3)130.6±39.12)3)5)NCT/s 81.4±19.91)75.6±18.72)3)74.9±19.72)3)5)

3 討論

MHE是并發于各種類型的肝硬化及各種門體分流術患者認知功能出現紊亂的表現，目前MHE全球發病率已上升至30%～84%［4］，有研究表明急性肝性腦病患者進行肝移植后l年的生存率為42%，3年的死亡率高達77%［5］。若MHE未得到及時干預治療，最終可發展為OHE。即使不發展為OHE，MHE患者交通事故等意外情況的發生率也遠遠高于非MHE但接受精神類藥物治療的患者［6］。因此早期發現肝性腦病并進行干預，不僅可降低OHE的發生率，而且對提高患者的遠期生存率和生活質量也是尤為重要的。

目前，肝性腦病發病機制仍不清楚，目前公認為是經典的氨中毒學說［7］。腦內氨濃度增高，使大腦的血流量降低并干擾了大腦的能量代謝，導致中樞神經抑制，嚴重患者可導致昏迷，使病死率增加［8］。MHE主要指的是某些肝硬化患者缺乏臨床癥狀，且進行常規臨床檢查方法未發現任何異常現象，用精細的智力檢測或電生理檢查可以發現智力、神經及精神異常現象，具有發病率高、無特殊臨床表現、隱蔽性強、早期診治效果好等特點。在MHE診斷中，NCT、DST等心理智力檢測，因其操作簡便，可應用于臨床診斷和療效評估。

門冬氨酸鳥氨酸在體內分解為兩種氨基酸：鳥氨酸和門冬氨酸。其中鳥氨酸能激活尿素合成過程的關鍵酶：鳥氨酸氨基甲酰轉移酶和氨基甲酰磷酸合成酶，經肝臟鳥氨酸循環加速尿素合成，促進氨的代謝，從而達到血氨的轉化和解毒作用。門冬氨酸是氨的解毒產物，也是氨的儲存和運輸形式。另外，門冬氨酸還間接參與三羧酸循環及核酸的合成，并提供能量代謝的中間產物，增加肝臟功能，達到肝臟雙重解毒，加速肝細胞的恢復和再生過程，提高肝細胞攝取、轉化、排泄膽紅素的能力，降低轉氨酶以及提高對血氨的解毒能力，從而恢復肝細胞功能。一項Meta分析顯示，門冬氨酸鳥氨酸可降低血氨水平，對OHE及MHE 患者均有效果［9］。

在本研究中，對照組患者應用肌苷片常規治療，實驗組加用門冬氨酸鳥氨酸顆粒治療，對照組治療前后的血氨、NCT及DST無明顯差異，實驗組治療后血氨、NCT及DST均優于治療前及對照組，且治療2周后實驗2組血氨、NCT及DST均優于實驗1組。提示門冬氨酸鳥氨酸顆粒在MHE治療中療效顯著，且治療初期每天服用9 g的患者治療效果顯著優于每天服用3 g的患者。

筆者的研究結果提示，口服門冬氨酸鳥氨酸顆粒可顯著降低血氨水平，明顯改善MHE患者的認知功能紊亂，但治療初期應使用較高劑量，可使患者取得更多獲益和較好療效，值得繼續在更大樣本中進一步觀察。