活血化痰方聯合金剛烷胺治療重型顱腦損傷昏迷痰瘀阻竅證的隨機對照研究

高怡， 王江飛， 白如玉， 李文杰， 王明月， 候萬福， 蔡文棟

（1.三河市燕郊人民醫院，河北燕郊 065201；2.北京天壇醫院，北京 100070；3.三河市醫院，河北三河 065200；4.廊坊市人民醫院，河北廊坊 065000）

重度顱腦損傷（severe traumatic brain injury，STBI）是由交通事故、高空墜落等外界暴力直接或間接作用于頭部所致，常可引起昏迷等嚴重的傷后并發癥[1]。有研究[2]提示，在常規急救處理后，仍有約14%STBI 患者處于昏迷或持續植物狀態，STBI 昏迷患者有較高的致殘率和致死率，且其死亡率與昏迷持續時間明顯相關。同時，昏迷還會引起一系列的其他并發癥，降低患者的生存質量，延緩患者的康復進程，從而給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔[3]。金剛烷胺，在歐美醫學領域已廣泛用于STBI 昏迷的促醒治療。一方面，金剛烷胺作為多巴胺受體激動劑，促進中樞神經系統兒茶酚胺的合成、釋放、再攝取；另一方面，金剛烷胺亦是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartic acid，NMDA）受體拮抗劑，通過加速NMDA 通道關閉，發揮神經保護作用[4]。但單純以西藥治療STBI 昏迷，療效有限，恢復較慢[5]。因此，尋找有效的中西醫結合治療方式，進一步提升治療STBI昏迷的促醒效果，是目前STBI昏迷治療的研究熱點。STBI 與中風在病位、病機上有許多相似之處。中醫藥因其辨證論治、整體調節優勢，被廣泛用于中風病的治療，且對中風后昏迷有一定療效[6]。中醫急癥用藥——安宮牛黃丸在STBI 的急救治療中亦有所運用，能促進患者清醒，改善預后[7]。但目前為止，中藥治療STBI昏迷的促醒效果及相關機制研究仍較少。因此，本研究采用活血化痰方聯合金剛烷胺治療STBI 昏迷痰瘀阻竅證患者，觀察其促醒效果及對血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2017年1月至2018年12 月三河市燕郊人民醫院、三河市醫院、北京天壇醫院和廊坊市人民醫院收治的符合納入標準的STBI昏迷痰瘀阻竅證患者，共60例。采用隨機數字表將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各30例。

1.2病例選擇標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《顱腦創傷性昏迷診斷與治療》[8]中有關STBI 昏迷的診斷標準：①明確的顱腦外傷史，并經顱腦CT 或MRI 確認為廣泛腦挫裂傷、腦干損傷、腦內血腫等；②顱腦損傷后昏迷12 h以上。

1.2.2 中醫辨證標準 痰瘀阻竅證的辨證標準參照文獻[9]，主要表現為：昏迷不醒，或譫妄亂語，或胡言亂語，無發熱或低熱，頸項強直，或有肢體抽搐，氣息粗短，喉中痰鳴，痰中夾有血塊，頭部或全身多處青紫、瘀腫，舌暗紅有瘀點，苔白膩，脈弦滑。

1.2.3 納入標準 ①同時符合STBI昏迷的西醫診斷標準及痰瘀阻竅證的中醫辨證標準；②年齡不超過75 歲；③神志昏迷，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分為4 ～8分；④患者家屬知情并同意參加本研究者。

1. 2. 4 排除標準 ①生命體征不穩定的患者；②妊娠期婦女；③既往有其他腦部疾病的患者；④癲癇發作頻繁，未得到良好控制的患者；⑤過敏體質及對金剛烷胺過敏的患者。

1.2.5 剔除及脫落標準 ①試驗期間病情嚴重惡化的患者；②試驗期間，患者家屬放棄治療或中途轉院的患者；③資料數據不全而影響療效判定的患者。

1.3治療方法

1. 3. 1 基礎治療 2 組患者均給予吸氧、吸痰、營養神經、脫水降顱內壓、補液、補充能量、抗感染和預防癲癇發作等常規基礎治療。

1.3.2 對照組 在上述常規治療基礎上給予金剛烷胺治療。用法：金剛烷胺（江蘇鵬鷂藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H32023575）口服，第1 ～2周，每次100 mg，每天2次；第3周，每次150 mg，每天2 次；第4 周，每次200 mg，每天2 次，共治療4周。

1.3.3 觀察組 在對照組基礎上給予活血化痰方鼻飼治療。活血化痰方組成：黃芪20 g、赤芍10 g、川芎10 g、桃仁10 g、紅花5 g、半夏10 g、膽南星10 g、石菖蒲10 g、枳實10 g、甘草5 g。每日1劑，每劑藥煎取200 mL，分早晚2次鼻飼，共治療4周。

1.4觀察指標（1）GCS評分：于治療前后對2組患者進行GCS 評分。GCS 反映患者的昏迷程度，包括睜眼反應、肢體運動和語言反應3個方面，分值為3 ～15 分，8 分以下為昏迷。GCS 評分越低，表示昏迷程度越重[10]。（2）蘇醒率：以GCS 評分≥10分為蘇醒的標準，觀察2組患者治療結束后的蘇醒率[11]。（3）腦灌注指標：于治療前后對2組患者進行CT 全腦灌注成像檢測，觀察腦血流量（cerebral blood flow， CBF）和 腦 血 容 量（cerebral blood volume，CBV）水平的變化情況。（4）實驗室指標：于治療前后抽取2組患者清晨空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清TNF-α、IL-1 水平。

1.5統計方法采用SPSS 18.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對設計t檢驗，組間比較采用成組設計t檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較試驗期間，2 組患者均未脫落。對照組30 例患者中，男17例，女13例；年齡最小60歲，最大75歲，平均（67.13±4.31）歲；致傷原因：交通事故26 例，高空墜傷3 例，其他1 例。觀察組30 例患者中，男14例，女16例；年齡最小58歲，最大74歲，平均（66.17±4.90）歲；致傷原因：交通事故24 例，高空墜傷4 例，其他2 例。2 組患者的性別、年齡和致傷原因等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后GCS評分比較表1結果顯示：治療前，2組患者的GCS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的GCS 評分均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組對GCS 評分的升高作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 2組患者的蘇醒率比較表2結果顯示：治療4 周后，觀察組的蘇醒率為66.67%，對照組為30.00%，組間比較，觀察組的蘇醒率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 2組患者治療前后腦灌注指標比較表3結果顯示：治療前，2組患者的CBF、CBV等腦灌注指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的CBF、CBV水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組對CBF、CBV水平的升高作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者治療前后GCS評分比較Table 1 Comparison of GCS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表1 2組患者治療前后GCS評分比較Table 1 Comparison of GCS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P ＜0.05，與治療前比較；②P ＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組N/例30 30治療前6.16±1.49 5.96±1.40治療后8.86±0.97①10.77±1.61①②

表2 2組患者的蘇醒率比較Table 2 Comparison of the awakening rate in the two groups [n/例（p/%）]

表3 2組患者治療前后腦灌注指標比較Table 3 Comparison of cerebral blood perfusion indexes in the two groups before and after treatment（±s）

表3 2組患者治療前后腦灌注指標比較Table 3 Comparison of cerebral blood perfusion indexes in the two groups before and after treatment（±s）

①P ＜0.05，與治療前比較；②P ＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組N/例30 30 30 30時間治療前治療后治療前治療后CBF[qv/（mL·100 g-1·min-1）]24.95±2.76 29.16±3.33①24.78±2.85 31.37±3.76①②CBV[v/（mL·100 g-1）]1.46±0.16 1.83±0.18①1.43±0.13 2.39±0.21①②

2.5 2組患者治療前后血清TNF-α、IL-1水平比較表4結果顯示：治療前，2組患者血清TNF-α、IL-1 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清TNF-α、IL-1水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清TNF-α、IL-1 水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組患者治療前后血清TNF-α、IL-1水平比較Table 4 Comparison of serum TNF-α and IL-1 levels in the two groups before and after treatment [±s，ρ/（pg·mL-1）]

表4 2組患者治療前后血清TNF-α、IL-1水平比較Table 4 Comparison of serum TNF-α and IL-1 levels in the two groups before and after treatment [±s，ρ/（pg·mL-1）]

①P ＜0.05，與治療前比較；②P ＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組N/例30 30 30 30時間治療前治療后治療前治療后TNF-α 358.66±28.48 304.27±29.39①349.26±27.13 259.25±47.18①②IL-1 195.98±14.24 176.51±16.99①192.25±15.65 159.20±11.09①②

3 討論

重度顱腦損傷（STBI）昏迷主要是由于嚴重頭部外傷直接或間接造成腦干網狀結構上行激活系統受損，不能維持患者覺醒狀態，或造成大腦皮層受損，使覺醒狀態消失[12]。STBI患者在昏迷狀態下，腦組織缺血缺氧一直未得到糾正，代謝毒性氧自由基、炎性介質生成，影響腦組織能量代謝，致腦水腫、血腦屏障通透性增加，使神經細胞營養缺乏；此外，腦組織的缺血缺氧亦會影響5-羥色胺、乙酰膽堿等網狀結構神經遞質的合成，從而影響其正常功能[13]。近年來的研究提示，TNF-α、IL-1 水平變化對STBI 昏迷的發生及預后有重要作用。

TNF-α 是常見的促炎細胞因子，由激活的巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞等產生。血清TNF-α水平反映機體炎癥反應的程度。缺血缺氧的環境誘導TNF-α 的釋放，使得促炎因子和誘導性酶的產生，加重腦組織的炎癥反應，并參與血腦屏障破壞、腦水腫形成、氧自由基及一氧化氮產生、神經元凋亡等腦外傷后的繼發性腦損傷[14]。多項研究[15-16]顯示，顱腦損傷、腦梗昏迷等患者的血清TNF-α 水平均有不同程度升高，且經有效治療后，血清TNF-α 水平均明顯回落。蔣文慶等[14]則發現，STBI 患者術后的血清TNF-α 水平與顱內壓呈正相關，預后不良的STBI 患者的血清TNF-α 水平是預后良好患者血清TNF-α 水平的2 倍多。由此可見，TNF-α 可作為判斷STBI 昏迷患者病情嚴重程度及預后的生物標記物。

IL-1 是致炎的決定因子之一。顱腦損傷誘導IL-1 的釋放，IL-1 可直接加重顱腦炎癥反應；又可誘導TNF-α 的產生，導致炎性級聯反應，從而加重炎性損傷。此外。IL-1 對星形細胞有活化、促增殖作用，高表達的IL-1 可明顯提升S100B 蛋白含量，增加高濃度S100B 蛋白帶來的神經毒性，從而促進神經細胞的凋亡[17]。莫海軍等[18]觀測STBI患者血清IL-1水平變化，結果發現STBI 患者的血清IL-1 水平明顯高于健康受試者，STBI 死亡患者的血清IL-1 水平一直呈上升趨勢且明顯高于存活患者。說明血清IL-1水平對STBI 患者的預后有重要影響。

STBI 昏迷屬祖國醫學“神昏”“昏憒”等范疇。跌破撞擊，頭顱遭受損傷，造成腦髓、血脈受損，血溢脈外而成瘀，血瘀氣滯，清竅閉阻，神無所依，從而陷入昏迷[19]。因此，“血瘀”是STBI 的基本病機，貫穿疾病的全過程。血脈不利則為水，水濕停積則為飲，飲聚而為痰，痰瘀互結，蒙蔽清竅。因此，痰瘀阻竅證是臨床常見的STBI 昏迷的證型之一[20-21]。治療時應以活血化痰、開竅醒神為要。本研究所使用的活血化痰方為本院治療STBI 痰瘀阻竅證患者的經驗方。方中重用黃芪以益氣活血、健脾利水；用通竅活血湯之赤芍、川芎、桃仁、紅花以活血通絡；用滌痰湯之半夏、膽南星、枳實、石菖蒲以燥濕化痰、鎮驚止痙、開竅醒腦；用甘草以調和諸藥。諸藥合用，共奏活血行氣、益氣化痰、開竅醒腦之功效。

本研究結果顯示：（1）治療后，2 組患者GCS評分均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組對GCS 評分的升高作用明顯優于對照組（P＜0.05）；同時，觀察組的蘇醒率明顯高于對照組（P＜0.05）。（2）治療后，2組患者的CBF、CBV水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組對CBF、CBV 水平的升高作用均明顯優于對照組（P＜0.05）。（3）治療后，2 組患者血清TNF-α、IL-1 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清TNF-α、IL-1 水平的降低作用均明顯優于對照組（P＜0.05）。提示活血化痰方聯合金剛烷胺治療STBI 昏迷痰瘀阻竅證患者具有較好療效，可明顯改善昏迷程度，提升蘇醒率，增強腦血流灌注，這可能與其下調血清TNF-α、IL-1 水平有關。但由于本研究仍存在觀察時間短、樣本量有限等不足，因此，確切的結論有待進一步開展多中心、大樣本的臨床研究加以證實。