健脾益腎攝精化瘀湯聯合厄貝沙坦治療高血壓腎病的療效及對炎癥因子的影響

曾未琪， 饒克瑯

（1.廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院，深圳寶安 518101；2.廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院腎病科，深圳寶安 518101）

高血壓腎病是引起腎功能衰竭和心血管事件最主要的原因之一。研究[1]表明，對高血壓腎病早期有效地干預可以明顯減慢患者終末期腎病進展的速度。血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）是目前西醫治療高血壓腎病的首選藥物，其在降壓的同時，還具有一定的保護腎臟作用。但單藥治療，療效不一，且副作用較大。中醫藥在治療高血壓腎病方面積累了大量寶貴經驗，有其獨特優勢。健脾益腎攝精化瘀湯為我院腎病科主任兼學科帶頭人饒克瑯教授30 余年治療腎臟疾病的經驗總結，臨床用于治療各種原因導致的腎功能下降，蛋白尿增多，療效肯定。因此，本研究旨在觀察健脾益腎攝精化瘀湯對脾腎氣虛夾瘀型高血壓腎病的臨床療效及炎癥因子的影響，以初步探討其治療高血壓腎病的機制，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2017年9月至2019年2月在深圳寶安區中醫院腎病科病房就診的脾腎氣虛夾瘀型高血壓腎病患者72 例為研究對象。采用隨機數字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各36例。

1.2診斷標準西醫診斷標準：①原發性高血壓診斷參照《中國高血壓防治指南（2010 年版）》[2]制定。②血肌酐、尿素氮及常規尿蛋白正常，合并下列指標中任一項高于參考值上限：尿微量白蛋白（microalbumin，mALB）＞20 mmol/L，尿β2 微球蛋白（β2 microglobulin，β2-MG）＞0.3 mg/L，血β2-MG＞2.97 mg/L，同時排除其他原因引起的尿蛋白增多，即可考慮高血壓早期腎損害[3]。中醫辨證分型標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]。主癥：眩暈耳鳴，腰膝酸軟，精神萎靡，浮腫，納呆，胃脘脹滿；次癥：頭痛，大便溏薄，夜尿頻多，唇舌色暗，心悸怔忡，失眠健忘；舌質暗紅，有瘀點或瘀斑，邊有齒痕，苔薄白，脈細澀。符合主癥2 項或主癥1 項和次癥2 項＋舌象＋脈象，即可診斷為脾腎氣虛夾瘀型高血壓腎病。

1.3納入標準①符合脾腎氣虛夾瘀型高血壓腎病診斷；②年齡40～70 歲；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標準①不符合上述納入標準的患者；②對厄貝沙坦及健脾益腎攝精化瘀湯中任何成分過敏或其他多種藥物過敏的患者；③合并有不穩定型心絞痛、急性心肌梗死的患者；④合并有嚴重的肝臟或肺臟等臟器功能異常的患者；⑤合并有惡性腫瘤的患者；⑥合并有精神性疾病的患者；⑦妊娠期和哺乳期患者；⑧依從性差，未按規定用藥，或自行加用其他有治療作用的中西藥物，從而影響療效判定的患者。

1.5治療方法

1. 5. 1 常規治療 2 組患者均給予西醫常規治療[2]，包括：①低鹽低脂優質低蛋白飲食、控制體質量、戒煙、限酒及適當運動；②合并脂質代謝異常者給予他汀類藥物調脂治療；③給予阿司匹林抗血小板聚集治療等。

1.5.2 對照組 給予厄貝沙坦片治療。用法：厄貝沙坦片（安博維，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20040494；規格：150 mg/片），口服，每次150 mg，每日1 次。

1.5.3 觀察組 在對照組基礎上給予健脾益腎攝精化瘀湯口服治療。具體藥物組成：生黃芪30 g，黨參15 g，熟地黃20 g，山藥15 g，山茱萸15 g，澤瀉10 g，茯苓15 g，丹皮10 g，雞血藤15 g，芡實20 g，金櫻子15 g，桑螵蛸10 g，丹參20 g，玉米須15 g，石韋15 g。中藥飲片由深圳市寶安區中醫院中藥房提供。常規煎取300 mL，分早晚2次溫服。

1.5.4 療程 2組患者均給予連續治療4周，療程結束后評價療效。

1.6觀察指標及療效評定

1.6.1 中醫證候評分及證候療效評定 ①中醫證候評分[4]：根據主癥、次癥的無、輕、中、重度分級，分別計為0、2、4、6分和0、1、2、3分。②中醫證候療效判定標準：采用尼莫地平法，證候積分改善率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分改善率≥70%；有效：癥狀、體征均有好轉，證候積分改善率≥30%；無效：癥狀、體征均無好轉甚或加重，證候積分改善率＜30%。總有效率＝（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1. 6. 2 血壓測量 分別于治療前后，靜息狀態下，用水銀血壓計重復3次測量2組患者的血壓[包括收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）]，取平均值。

1.6.3 實驗室指標檢測 抽取2 組患者空腹肘靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超 敏C 反 應 蛋 白（hypersensitive Creactive protein，hs-CRP）及血β2-MG含量[5]。采集患者新鮮晨尿10 mL，采用ELISA 法測定尿mALB含量[6]。檢驗指標統一由深圳寶安區中醫院檢驗科嚴格按說明書操作。

1.6.4 安全性評價 觀察治療過程中2 組患者有無出現咳嗽、胃腸道不適等不良反應。

1.7統計方法采用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數± 標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 2組患者基線資料比較觀察組36 例患者中，男13例，女23例；年齡48～70歲，平均年齡（57.83±2.35）歲；高血壓病程（8.81±7.32）年，高血壓腎病病程（16.21±3.13）個月。對照組36 例患者中，男16例，女20例；年齡50～70歲，平均年齡（58.66 ± 2.52）歲；高血壓病程（10.32 ± 8.72）年，高血壓腎病病程（15.94±2.87）個月。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較表1結果顯示：治療前，2 組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表1 2組患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組N/例36 36治療前26.06±6.57 27.54±7.68治療后8.02±6.35①②13.63±7.02①

2. 3 2組患者的中醫證候療效比較表2 結果顯示：治療4周后，觀察組的總有效率為94.4%，對照組為69.4%；組間比較，觀察組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 2組患者治療前后血壓和血β2-MG、尿mALB水平比較表3 結果顯示：治療前，2 組患者血壓（SBP、DBP）和血β2-MG、尿mALB 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者血壓和血β2-MG、尿mALB 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患者的中醫證候療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy on TCM syndrome in the two groups after treatment [n/例（p/%）]

表3 2患者治療前后血壓和血β2-MG、尿mALB水平比較Table 3 Comparison of blood pressure，blood β2-MG and urinary mALB in the two groups before and after treatment （±s）

表3 2患者治療前后血壓和血β2-MG、尿mALB水平比較Table 3 Comparison of blood pressure，blood β2-MG and urinary mALB in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組N/例36 36 36 36時間治療前治療后治療前治療后SBP（p/mmHg）167.74±8.11 121.71±2.62①②169.37±8.75 145.95±2.34①DBP（p/mmHg）98.78±5.24 77.61±3.90①②101.64±5.98 89.49±4.22①mALB[c/（mmol·L-1）]88.93±10.97 42.31±5.79①②89.76±12.53 63.73±7.25①β2-MG[ρ/（μg·L-1）]568.45±65.87 344.53±37.53①②569.53±73.64 457.16±27.84①

2.5 2組患者治療前后血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較表4 結果顯示：治療前，2 組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組患者治療前后血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較Table 4 Comparison of serum IL-6，hs-CRP and TNF-α in the two groups before and after treatment （±s）

表4 2組患者治療前后血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較Table 4 Comparison of serum IL-6，hs-CRP and TNF-α in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組N/例36 36 36 36時間治療前治療后治療前治療后IL-6[ρ/（μg·L-1）]27.46±3.14 14.27±4.52①②28.04±3.84 19.26±3.57①hs-CRP[ρ/（mg·L-1）]9.94±1.73 3.13±0.91①②10.27±2.14 5.96±0.85①TNF-α[ρ/（μg·L-1）]34.87±6.12 20.81±4.87①②35.61±5.48 29.16±3.94①

2.6安全性評價觀察組中有3 例患者出現便秘等癥狀，不良反應發生率為8.3%，經適當減少芡實、海螵蛸等收澀之藥并酌加大黃后癥狀可緩解。對照組中有9 例患者出現陣發性干咳、惡心、腹瀉、口干等癥狀，不良反應發生率為25.0%。組間比較，觀察組的不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

高血壓患者受持續高壓刺激，血流對血管壁的剪切力增加，導致血管內皮損傷，釋放大量炎性因子，并進一步刺激氧化應激反應，使細小動脈壁玻璃樣變，內膜纖維性增厚，腎小球小動脈硬化狹窄，導致腎小球高灌注、高濾過而引起腎功能損害[7]。因此，早期最根本的治療是以降壓為主。厄貝沙坦作為ARB 類降壓藥的代表，既能拮抗血管緊張素Ⅱ型受體而舒張血管，又能促進水鈉排泄，從而達到降壓的目的；同時，還能降低腎小球濾過率，減少蛋白排出，延緩腎間質纖維化，而具有一定的保護腎臟的功能，因此是高血壓腎病的常用藥。

祖國醫學認為，高血壓應歸屬于“眩暈”“頭痛”等范疇，為本虛標實之證，病位責之肝脾腎，以脾腎兩虛為主。本病病久易損傷臟腑，故可出現高血壓腎病等并發癥。脾主運化，脾氣虛則運化失職，腎主水，脾腎氣虛，則水聚不化，水濕內停而出現水腫；腎氣虛，封藏失職，精微物質外泄，而致尿濁；久病入絡，故可出現血瘀之證。因此，治療當以健脾益腎、攝精化瘀為主。臨床上采用饒克瑯教授的經驗方健脾益腎攝精化瘀湯治療，該方主要由參芪地黃湯合水陸二仙丸加味而成，切合高血壓腎病病機，因此臨床運用于脾腎氣虛夾瘀型患者，療效肯定。方中重用黃芪為君藥，合黨參、山藥、茯苓，為健脾益氣常用組合。現代藥理研究[8]顯示，黃芪可以減少高血壓合并代謝綜合征患者的尿mALB水平，改善腎小球濾過率，從而對腎臟具有保護作用，是治療高血壓腎病最重要的中藥之一。且有研究[9]證實，黃芪和山藥配伍可明顯降低糖尿病腎病（DN）大鼠尿蛋白的排泄，改善腎功能，提高腎臟抗氧化能力。熟地黃滋陰益精填髓，山茱萸補益肝腎，研究[10]表明熟地黃具有延緩腎間質纖維化的作用，是改善各種原因導致腎間質纖維化的常用藥。芡實、金櫻子、桑螵蛸收斂固澀，防止精微物質外泄。文獻研究[11]顯示，山藥、茯苓、山茱萸、熟地黃、澤瀉、牡丹皮是各大中醫醫家治療高血壓病的核心藥物。牡丹皮、雞血藤、丹參針對血瘀而設，具有活血通絡作用。玉米須、石韋為佐藥，具有利水消腫作用。現代藥理研究證明，丹參多酚能顯著改善腎功能，其機制與降低生長因子和炎癥因子水平有關[12]；黃芪—丹參藥對組合可以降低腎的血流阻力指數，延緩大鼠腎損害的病理進程，使高血壓早期的腎損害減輕[13]；玉米須的水提物能下調腎病大鼠腎中轉化生長因子-β1（TGF-β1）和纖維黏連蛋白（FN）的表達，進而降低血肌酐、尿素氮水平，從而發揮對腎臟的保護作用[14]。

本研究采用健脾益腎攝精化瘀湯聯合厄貝沙坦治療脾腎氣虛夾瘀型高血壓腎病患者，總有效率達94.4%，并且能顯著改善患者的中醫證候，有效降低SBP、DBP、mALB、血β2-MG 水平（P＜0.05）；同時，其不良反應發生率較對照組明顯減少（P＜0.05）。說明健脾益腎攝精化瘀湯不僅能強化厄貝沙坦降壓作用，改善臨床癥狀，保護腎功能，減少尿蛋白，還能減輕不良反應。

研究[15]表明，高血壓病合并代謝紊亂時，容易刺激血管平滑肌增生，進而促使血管內皮損傷，激活炎癥和氧化應激反應，導致炎癥因子水平升高；而炎癥因子又可進一步加重高血壓合并代謝紊亂，從而加快疾病的進一步惡化。IL-6和TNF-α是臨床常用的炎癥指標，在高血壓腎病進展中發揮著重要作用。IL-6 能激活機體的免疫功能，促進其他炎癥因子的釋放，使腎小球系膜增生，導致腎小球硬化，從而引起腎損害[16]。而TNF-α 可以直接產生細胞毒性，使血管平滑肌增生，管壁增厚，管腔變窄，從而促進高血壓腎病的發生發展。hs-CRP 是高血壓早期腎損害的獨立危險因素，一方面它直接參與了炎癥反應，造成血管外周阻力的增大，導致血管內皮細胞的損害，致使動脈內膜增厚，最終形成動脈粥樣硬化，另一方面其水平的變化可以間接反映高血壓早期腎損害的程度[17]。本研究結果顯示，治療后，觀察組IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平均較對照組明顯降低（P＜0.05），提示健脾益腎攝精化瘀湯可通過抑制高血壓腎病患者機體炎癥因子的釋放，從而抑制炎癥反應，避免腎臟的進一步損傷。

綜上所述，健脾益腎攝精化瘀湯聯合厄貝沙坦治療脾腎氣虛夾瘀型高血壓腎病療效顯著，不良反應少，不僅能降低血壓，緩解臨床癥狀，還能改善腎功能，減少尿蛋白，其機制可能與抑制機體炎癥反應有關。但由于本研究觀察的樣本量和指標偏少，因此，其確切的結論有待今后開展更大規模和更深入的臨床研究加以證實，并進一步通過動物實驗進行通路探究，以便更深入地發掘健脾益腎攝精化瘀湯治療高血壓腎病的機制。